尹忠楠，杨小雪，张春竹，薛丽香

·生物样本库建设·

临床生物样本库管理系统建设与应用

尹忠楠，杨小雪，张春竹，薛丽香

100191 北京大学第三医院医学创新研究院基础医学研究中心生物样本库（尹忠楠、杨小雪、薛丽香），信息管理与大数据中心（张春竹）

临床生物样本作为国家战略性资源一直受到广泛重视[1]。样本库信息管理系统对于实体生物样本和样本关联临床信息的管理至关重要。临床样本合法规范的管理可以有效地促进基于样本的下游科学研究[2]。但目前各地生物样本库的信息管理系统缺乏统一的模式，功能模块也各不相同，因此不利于后续的开放共享。北京大学第三医院生物样本库以样本科学为导向建设信息管理系统，系统中不仅记录生物样本库中存储的生物材料包括离体器官、组织、细胞、血液、分泌物、排泄物及其衍生的生物大分子等样本信息，同时兼顾生物样本关联患者的诊疗信息、护理、病理、随访、伦理审批、知情同意等数据及图像信息[3-4]（图1）。该系统在样本库运行过程中，根据需要不断完善与添加模块，集成医院数据中心（hospital data repository，HDR）实现临床治疗信息的规范化收集，对生物样本库管理系统实现了生物样本的质量控制，有效准确地追踪样本实体从产生到应用的全过程，实现全闭环管理，形成完整的样本全生命周期管理的标准化流程，提升了生物样本的科研价值。此文旨在介绍北医三院生物样本库管理系统建设情况及应用案例，以期为其他样本库的建设提供参考借鉴。

1 生物样本库管理系统功能设计

1.1 实体样本管理

生物样本库管理系统可以实时记录临床样本全流程生命周期事件，覆盖样本登记、采集、送存、接收、处理、入库等多个环节，并且每个环节均有实时电子日志及温度监控等质控记录[5]。如图1 所示，实线为生物样本库管理系统的基本模块与功能，虚线为生物样本库管理系统将补充和完善的模块。

图1 北京大学第三医院生物样本库管理系统框架

1.1.1 样本登记 生物样本库管理系统与 HDR 对接可以准确地获取样本对应患者基本信息，包括患者姓名、性别、年龄、诊断、来源、病案号、稀缺标记等信息。医生确认入组患者后，可在门诊或病房登录样本库信息系统中的登记模块输入患者 ID 号，系统自动获取患者基本信息，完成样本登记；手术室可以通过扫码枪扫描患者腕带二维码完成登记。ID 号及二维码为院内就诊唯一标识，因此上述操作保证了样本后续采集和送存交接的准确性。

1.1.2 样本采集 所采集的样本类型均已预制到系统中，包括全血、抗凝血、促凝血、血小板、尿液、腹水、胸水、支气管肺泡灌洗液、痰液、新鲜组织、OCT 组织、蜡块样本等，医生或医助通过选择系统预制的样本类型，填写采集数量和采集时间。针对特殊标本，还可以添加特殊模块，例如，在新冠疫情期间，上海交通大学医学院附属第九人民医院生物样本库采集新冠样本时，在生物样本库管理系统中加入“样本源传染可能”的提示选项，提示样本处理人员进行适当的防护。日后在样本库的采集模块中可以依据不同的标本特点设置不同的添加选项[6]。

1.1.3 样本送存 借助于临床样本专用转运箱（罐）进行转运，设备配置温度监控系统，保证样本运输中样本质量，系统中记录样本送存发起时间和送存人。

1.1.4 样本接收 系统中确认样本送存信息，完成实体样本核对，系统中完成样本初步质量控制，包括样本标签完整性、样本袋及容器完整性、知情同意书上传情况等。

1.1.5 样本处理 生物样本库管理系统已预置样本分离方式、操作时间（组织样本标注冷缺血时间、热缺血时间、使用固定剂名称）、次生样本类型、数量、体积、重量等操作参数和样本物理参数。系统将自动保存操作员姓名和操作时间，并上传至系统日志，确保样本溯源。

1.1.6 样本入库 处理完毕的样本会根据存储需求，系统分配至蜡块柜、4 ℃冰箱、–80 ℃冰箱和气相液氮罐等存储设备，同时系统会自动生成样本标签，标签不仅包含样本归属、类型、数量等信息，还关联了样本所处的物理位置，包括容器、层、架、屉、盒、孔，例如：系统生成的编号“T01-A1-B1-C1”代表样本所处 T01 号冰箱 A 层 1 号架，B 抽屉1 号盒，C1 孔位。

生物样本库管理系统对接医院数据中心和温度监控系统，确保了实体样本的质量控制，同时基于系统操作，实现了样本全流程的可溯源性。

1.2 临床信息管理

生物样本库管理系统与医院数据中心、检验信息系统（laboratory information system，LIS）、患者统一视图等系统对接交互，实现调取患者基本信息数据、诊断、知情同意书等信息，保证数据信息的完整性和可靠性。同时，生物样本库管理系统已经实现多病种、肿瘤分期、既往史等方面的临床样本筛选，方便临床样本数据共享和实验分组。

临床样本进行样本入库的信息管理主要为知情同意书信息管理。随着国家对人类遗传资源管理的不断规范，样本关联患者知情同意书对于样本存储与使用合法性至关重要。生物样本库一直致力于样本信息化管理，倡导无纸化，做到每份样本可关联相应的知情同意书。经过生物样本库管理系统不断升级改造，最终集成了知情同意上传模块，能完成样本接收处理前知情同意书上传，也极大方便了临床对于知情同意书的管理。在此基础上，系统可以添加提醒功能，列出未上传知情同意的患者列表，及时提醒该课题负责人和团队进行上传。目前全国多家医院已经实现了上述功能，例如上海交通大学附属胸科医院已经完成将伦理委员会审批通过的采集知情同意书嵌入到电子病历中，在采集样本前，由医生和患者进行沟通，征求患者意见后签署知情同意书并进行样本采集，极大程度地杜绝样本缺少知情的情况[7]。

目前，随着北医三院新冠队列样本库及信息库的建设，医院层面已经将患者泛知情同意书嵌入电子病历系统中，患者在就诊中可以根据个人意愿通过信手书签署电子知情同意书。并且通过与医院数据中心对接，可以在样本登记时作为限制条件，提示未签署知情同意书的患者不能进行登记。通过以上系统操作，已实现从样本源头有效筛选合法样本，为后续临床科研提供重要保障。此外，新冠队列生物样本库管理系统实现与 LIS 系统对接，通过扫描采血管条码实时获取患者基本信息并完成登记，标志着生物样本库与检验科针对临床样本管理工作的彻底打通，极大提高样本登记、分拣、核查等工作效率，提高样本流程管理的连贯性。

1.3 文档管理

1.3.1 审批信息管理 所有基于人体的科研项目都需获得伦理委员会和学术委员会审批。样本在采集入库前，首先进行立项申请，在立项申请中阐明研究背景及目的、研究方案简介、受试者风险、受试者获益及研究费用等内容。立项后进行伦理审查申报，上交课题立项来源、实验方案、参考文献、知情同意书模板、签署知情同意书流程说明、主要研究者履历等。通过项目审批管理可以实现上述文件完整清晰的电子归档，便于资格审查。

1.3.2 课题信息管理 经伦理委员会审批获得或符合中国人类遗传资源采集审批行政许可后，签署样本存储合作协议，协议中明确样本存放地点、存放时间、疾病类型、病例数、样本类型及存储条件，并由样本库提供相应样本采集、送存、处理等标准化流程[8]。以上内容在生物样本库管理系统中完成登记录入，实现精细化管理。

1.3.3 样本质控管理 目前样本质控管理主要分为日常质控及年度质控。日常质控是由临床医生或科室专人完成样本送存后，样本库工作人员在信息系统中进行样本质控管理，主要包括标签是否完整、有无溶血浑浊现象、标本采集量是否达到要求、样本采集管是否被污染或有无破损、科室用户端操作是否正确、标本采集是否经过患者知情等信息；年度质控一般按 0.5% 的比例对库存样本进行抽检。一方面对样本的存储位置及存储信息进行质控，另一方面完成样本 DNA 质量检测、样本 RNA 完整性分析、样本的组织学检测等实验室质控。基于信息系统的日常质控及年度质控，充分保障了生物样本的科研价值，为后续样本科学研究保驾护航。生物样本库管理系统中也应该添加质控模块，如广东省中医院样本库在样本质控方面，除日常质检外，在管理系统中加入质控管理模块，根据需求自动生成质检名单，质检完成后可在线上完成质检信息上传及质检样本评分。使样本质控实现信息化及标准化[9]。

1.3.4 样本出库管理 各个样本的关联信息不尽相同，记录包括样本的课题信息、采集、处理信息等，以及在日后增加的捐赠者的检查检验、病理报告、随访资料等信息。样本出库管理由课题负责人提出样本出库申请并填写出库申请单，在出库申请单中完成样本出库使用说明、出库样本类型、数量以及出库样本去向，由课题负责人在管理系统中进行出库预约，预约完成后由样本库工作人员执行样本出库。在出库交接时从信息系统中打印样本出库单，课题负责人、样本申请人、样本领取人、样本出库人均在样本出库单上签字确认，完成样本交接并系统留档。通过完整严谨的出库流程，可确保每例样本的安全和可追溯，此外如有科研产出，其成果也将反馈至样本库。

1.4 数据安全性管理

数据安全是对生物样本库管理系统的基本要求，应当从管理制度、物理环境与系统运行三方面来加以考虑。

首先，在管理制度方面，生物样本库制订了相关管理制度：一方面样本库制订了针对患者隐私和数据保密、捐赠者个人身份和临床信息保护、样本相关信息保护及使用脱敏等多方面的体系文件和资料保密制度；另一方面针对样本库内部管理，制订了人类遗传资源信息管理制度、生物样本库保密管理制度、生物样本库保藏管理机制、生物样本库安全管理制度、生物样本库工作人员守则、生物样本库超低温冰箱管理制度、生物样本库液氮区管理制度以及生物样本库应急预案等相关制度[10]。

其次，在物理环境方面，生物样本库具有实时监控系统，进行 24 小时无死角的管理，从样本登记到样本出库可以进行全流程的监控。同时生物样本库运行门禁授权使用制度，严格控制非科室内流动人员的进入，极大程度保护了样本数据的安全性。样本库设置专人定期审核，及时删除不再需要访问样本库的人员门禁权限[11-12]。

第三，在系统运行方面，生物样本库管理系统达到等级测评保护二级标准，采用院内自部署方式构建内网系统服务，涉及的网络区域包括：内网服务区、内网用户区。其中，系统的数据库以及生物样本库管理系统部署于内网服务区，系统的运维管理终端位于内网用户区。生物样本库管理系统建立了权限分配制度，从综合管理员、操作员到科室登记人员均设置不同权限，其中综合管理员负责对整个课题进行编辑，首先完成课题名称、样本存储类型及存储位置等设计，同时设定样本存储标准化流程，完成关于样本采集、存储条件、空间分配、质控信息等方案；操作员权限可以操作样本入库管理、出库管理、数据查询、管理统计、知情同意上传查询等模块，操作员仅能操作通过授权的课题；科室登记人员仅能对签署协议课题进行登记和出库查询等操作。此外，我们要求样本库每位员工签署保密协议，在此条件下既满足了不同课题样本信息的录入，又保证了数据信息的安全性。

2 基于生物样本库管理系统的应用模式

目前北医三院生物样本库管理系统共支撑院内外重点项目 63 项，其中包括“十三五”及“十四五”重点项目如中国人群辅助生殖人口及子代队列项目，管理特色样本类型包括骨、关节、韧带、肌肉、跟腱、卵泡液、精液等。北京大学第三医院作为国家辅助生殖技术质量管理专家组组长单位及北京市人类辅助生殖技术质量控制和改进中心，已建立并完善辅助生殖技术质控体系，评估辅助生殖技术安全性，实现遗传性疾病着床前及产前诊断技术、胎儿医学治疗技术突破及恶性肿瘤早诊和保留生育功能的综合治疗。生物样本库管理系统具有实时的温度监控模块、个性的数据检索模块和特色的家系管理模块，通过系统性的应用场景，为辅助生殖、家族遗传病、罕见病等研究提供重要的平台支撑。

2.1 外部设备实时温控管理的应用

样本温控管理系统可以实时监测样本库内所有低温设备的温度变化，其中包括超低温冰箱、气相液氮罐、低温保藏箱、运输箱等，及时通过微信报警、本地报警、邮件报警等方式实时传送动态信息。通过实时温度的监测可提醒样本库工作人员关注外部低温存储设备的状态，确保临床样本质量。所有的数据监测自动记录，可以与日常人工记录进行对照互检，使数据记录更加准确、完整、规范且可追溯。在温控管理系统中可以查询样本库内所有存储设备的历史数据，可以通过选择不同时间段的效果图查看所需存储设备的数据信息，例如：选择 2022 年 6 月– 2022 年 7 月 TT5 冰箱的历史数据信息，并可通过生成效果图，更加清晰、直观、完整地查看温度变化。

2.2 内部系统数据统计检索的应用

生物样本库管理系统可以根据年度、月份、样本类型、课题信息等不同条件统计库存样本，自 2016 年建库至今系统已管理 63 项院内外重点课题，总样本入库量约 13 万管，出库样本近2万管。其中月度统计模块一定程度上可以反映存储样本的变化，年度样本统计可以分析近年来样本周转情况，同时可以清晰地了解到样本库样本的存储数量变化及库存样本类别更新情况，依据以上数据有助于在研项目调整后续存储方案。

生物样本库管理系统与医院数据中心、LIS 系统、患者统一视图关联，有助于对库存样本进行检索分类。可以通过信息系统筛选样本关联的研究项目、疾病种类、采样类型、样本类型、性别、年龄、采集时间及存储时间，我们可以通过信息系统检索所需样本，例如：筛选 2020 – 2021 年中入组的 60 ～ 70 岁男性肺癌患者的白细胞和外周血单个核细胞样本信息；出库样本时临床科室人员可以进行预约出库，由样本库工作人员执行实体样本出库，出库单可在管理系统中查询溯源。

2.3 特色家系样本管理的综合应用

近年来，随着辅助生殖技术不断发展，产前筛查诊断体系的完善，家系分析及样本管理对完成遗传性疾病诊疗到规避生育风险至关重要。北京大学第三医院生殖医学中心依托生物样本库管理系统已建立家系关联和多周期样本管理模块，通过添加自定义字段编码、家系关系、周期等关键词进行标记，如家系关系中M 代表女方配偶（男方）、C1 代表一孩、C2 代表二孩、MM 代表女方母亲、MF 代表女方父亲等，周期中一般由 3 ～ 4 位编码组成，分别表示第几周期、孕早期、孕中期、孕晚期、第一次冻胚移植等，最后在样本检索时可以根据以上关键词进行有效便捷地查询和后续的出库应用。此管理模式已应用于“十三五”及“十四五”重点项目 5 项，包括中国人群辅助生殖人口及子代队列项目、辅助生殖子代遗传问题的临床队列与干预研究、PPH-C 优化严重产后出血队列项目等。家系管理及家系分析是帮助临床医生了解疾病的传递方式、分析检测结果，进而为家族其他成员提供检测建议不可或缺的重要平台支撑。

3 未来信息管理系统应用拓展及挑战

在大数据时代的背景下，充分有效地管理生物样本及其衍生的样本信息至关重要。针对北医三院生物样本库管理系统特点，与其他医院信息系统进行比较（表1），在今后的发展趋势中，对生物样本库管理系统要进行不断更新拓展，做到规范、科学、便捷地管理实体样本、临床信息、科研数据等资源。

3.1 管理者角度

生物样本库管理系统已实现与医院各个系统桥联对接，通过数据中心已实现样本对应患者临床信息的抓取、登记、检索。但对于手术麻醉信息管理系统、病理信息系统和护理信息系统等，生物样本库管理系统仅能实现信息调阅，对于系统内关键词抓取检索还需要进一步开发，例如：样本对应患者的麻醉方式、手术术式、肿瘤标志物、生物样本分子标志物、靶向治疗耐药基因、病理诊断等关键信息，对于后续临床研究分层分组至关重要。因此，从样本库信息管理者的角度，要进一步实现各临床管理系统信息提取、登记和检索功能，提升生物样本临床和科研价值。

另外，医院的科研管理系统也是相对独立，今后应当实现生物样本库管理系统与医院科研管理信息系统的相互交汇，实现上下游互通审查，有助于完善样本对应的课题信息：例如科研项目编号、项目名称、所属科室、主要研究者及职称，以及伦理批件的上传与有效过期提醒。

我们积极倡导基于样本科学建设生物样本库，一方面，高质量样本是临床科学研究的坚实基础；另一方面，精准医学背景下的精准样本科学研究至关重要，北医三院生物样本库针对同一个体的对称器官以及不同生理及病理条件下动静脉血中miRNA 的差异开展了系列研究[13-15]；今后将进一步聚焦于不同个体来源的同种样本、同一个体来源的不同组织类型之间的样本在各个维度的深入的内涵式研究，并加强样本活库的建设，从多维度挖掘临床生物样本的价值。因此，与之相对应的各种样本科学的数据库也将列入信息系统的建设中。

当前人工智能在多个领域都已发挥了前所未有的推动作用，在样本库领域，目前尚未有应用，随着大数据的积累以及样本科学数据的不断丰富，今后基于人工智能的样本类型分析有望成为一种新型的辅助诊断策略。同时，随着基于样本衍生的下游科研数据量的关联和不断扩增，今后基于云平台的样本库科研数据管理系统将呼之欲出，同时与之相伴的数据安全问题也应得到相应的保障与维护。

3.2 使用者角度

生物样本的合法、高效、便捷地利用和数据共享是临床研究者面临的主要问题之一，生物样本库管理系统已经实现在内网中检索样本信息，但目前仅对部分项目负责人开放，考虑到生物样本资源的共享，未来管理系统中的样本及数据资源需面向全院甚至全社会的有限开放。此外，依托于电子病历系统，生物样本库管理系统应模块化分解样本来源患者病历，智能提取病历中的关键信息如既往史、治疗方案、出院诊断等，同时包括术后治疗、术后用药、复发情况等随访信息，为临床科研人员有效地筛选样本，开展有针对性的科学研究奠定基础。

表1 生物样本库管理系统特点介绍

总之，生物样本库管理系统是一个需要随着科研需求而不断完善和提升的开放系统，未来生物样本库管理系统面临实体样本和临床数据共享的挑战，另一方面也表现在国内样本库信息管理系统之间存在的个性化和差异性，我们需要打破库与库之间的壁垒，努力实现样本信息管理统一与规范。基于生物样本库管理系统建立标准的临床样本信息和数据信息的干湿库并行管理模板，将有助于临床样本资源在国内各大生物样本库的共享与整合，实现生物样本科研价值的最大化和国内样本库的高质量发展。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2023.05.014

北京大学第三医院临床重点项目人才项目 C 类（BYSYZD 2019045）

薛丽香，Email：lixiangxue@hsc.pku.edu.cn

2023-02-23