张 亚 耿亭亭 山东省聊城市传染病医院肿瘤科 252000

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌的80%以上,且大多患者发现时已到达晚期,失去了手术治疗的机会。近年来虽然针对晚期NSCLC的化疗药物、靶向药物和生物治疗等手段逐渐增多,并逐渐应用到临床阶段,取得良好效果,但是当前对于晚期NSCLC的治疗还是以顺铂等药物化疗为主,虽然延长了患者的生存时间,但患者复发率依然较高,死亡依然普遍[1]。研究发现[2],NSCLC发展到晚期约有50%以上的患者会出现脑转移现象,导致患者预后较差。全脑放疗作为治疗NSCLC脑转移的主要手段,虽然能够在一定程度上提升患者生存期,但由于其使用剂量限制比较严格,可能对认知功能造成短期影响,因此应用具有一定局限性。另外,临床实践发现多数NSCLC患者会伴随表皮生长因子受体酪氨酸激酶(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,EGFR)的突变,导致EGFR活性增强的同时,促进NSCLC转移与发展[3]。吉非替尼作为临床上常用的EGFR突变NSCLC的一种靶向药物,属于小分子EGFR抑制剂,可抑制EGFR突变晚期NSCLC疾病的发展。然而,在常规化疗联合全脑放疗基础上增加吉非替尼是否能够进一步抑制EGFR突变晚期NSCLC疾病的发展进程尚无确切定论。因此,为了提升NSCLC的治疗效果,本文选取我院2017年9月—2021年9月收治的80例EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者作为观察对象,探讨吉非替尼联合全脑放疗的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年9月—2021年9月收治的80例EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者作为观察对象,应用随机数字表法,将患者分为观察组与对照组,每组40例。观察组中男25例,女15例;平均年龄(65.63±7.54)岁,平均病程(1.63±0.35)年;对照组中男26例,女14例;平均年龄(65.32±7.25)岁,平均病程(1.52±0.22)年,两组患者一般资料对比无明显差异(P>0.05),具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

1.2 选择标准 纳入标准:所有患者均符合非鳞非小细胞肺癌诊断标准[4];经磁共振诊断均出现了脑转移情况,且脑转移病灶≥4个;初诊非鳞非小细胞肺癌患者,且临床分期为Ⅳ期,为腺癌;年龄≥18岁;对本研究知情并签署同意书。排除标准:对本研究所用药物过敏者;合并严重心、肾、肝等重要脏器异常者;合并糖尿病史或心脏相关疾病者;合并胸腔积液、肺水肿、哮喘等其他呼吸道疾病者。

1.3 方法 所有患者均采取顺铂+培美曲塞(PP方案)进行化疗,具体方法为:第1天采取注射用培美曲塞二钠(南京先声东元制药,国药准字H20133215,规格:0.1g)静脉滴注,每次500mg/m2。第2 天给予注射用顺铂(齐鲁制药,国药准字H37021358,规格:10mg)静脉滴注,每次75mg/m2。21d作为1个周期,共化疗6个周期,每个周期需间隔7d。对照组:采取PP方案化疗+全脑放疗,具体方法为:对患者进行CT定位后,应用eclipse三维治疗系统,应用6MV-X射线,单次的放疗剂量为2Gy左右,1次/d,5次/周,总体剂量为40Gy。观察组:采取PP方案化疗+全脑放疗+吉非替尼,具体方法为:全脑放疗与对照组相同,另采取吉非替尼片[生产企业:齐鲁制药(海南)有限公司,国药准字H20163465;规格:0.25g/片]口服治疗,1次/d,0.25g/次,空腹服用,直到出现疾病进展。

1.4 观察指标 (1)临床疗效。应用RECIST标准进行疗效评价,患者肺癌实体病灶总和与最小值增加约20%,且半径的总增加绝对值>5mm或出现新病灶可认定为病情进展(PD);患者肺癌实体病灶总和与最小值未达到病情进展的标准也未达到缓解标准为病情稳定(SD);所有目标病灶半径的总和至少减小30%为缓解(PR);影像学检查发现患者体内肿瘤全部消失为完全缓解(CR)。疾病控制率(DCR)=SD +PR[5]。(2)采取空腹静脉血5ml,离心后分离血清,检测血清中人细胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)、糖类抗原125(CA125)肿瘤标志物表达水平,检测方法为电化学发光法。(3)观察并记录两组患者无进展生存期(PFS)、总生存期(OS),其中PFS定义为患者从接受放化疗及靶向治疗的第1天到疾病进展的总时间,OS定义为患者接受放化疗及靶向治疗的第1天直到末次随访或死亡时间。(4)记录两组患者的不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组DCR明显高于对照组(χ2=5.230,P=0.022<0.05),见表1。

表1 两组临床疗效对比[n(%)]

2.2 肿瘤标志物水平 治疗前两组患者CA125、Cyfra21-1肿瘤标志物水平对比无明显差异(P>0.05);治疗后两组患者CA125、Cyfra21-1肿瘤标志物水平均降低,且观察组低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平对比

2.3 生存情况 观察组中位PFS为11.26(2.38～24.13)个月,长于对照组的9.25(2.24～17.22)个月,差异具有统计学意义(χ2=4.536,P=0.041)。观察组中位OS为21.23(4.84～62.73)个月,长于对照组的16.52(5.27～50.27)个月,差异具有统计学意义(χ2=5.262,P=0.022)。

2.4 不良反应 两组患者不良反应发生率对比无明显差异(P>0.05),见表3。

表3 两组不良反应对比[n(%)]

3 讨论

随着临床上晚期NSCLC治疗研究进展,更多学者对靶向治疗联合常规化疗以及放疗等相关模式研究,逐渐成为当前晚期NSCLC的一线治疗方案。对于晚期NSCLC的EGFR基因突变患者来说,EGFR基因突变是NSCLC常见的驱动基因图面模式,其发生率逐渐增高,约占所有NSCLC患者的50%以上[6]。而EGFR被激活之后,机体下游的酪氨酸酶会出现磷酸化反应,促发信号传导,促使肿瘤新生血管生成。因此,采取酪氨酸激酶对EGFR内部信号通路进行有效阻断,也成为当前晚期恶性肿瘤的一项重要治疗方式。因此,本文中针对我院非鳞非小细胞肺癌晚期患者采取吉非替尼联合全脑放疗。

本文结果表明,EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者(脑转移患者)在常规化疗联合全脑放疗基础上加用吉非替尼提升临床疗效。这是因为,全脑放疗能够激活EGFR信号传导通路,进一步促进细胞增殖,增强DNA修复效果,使细胞周期蛋白D1活化,造成进入对于放射敏感的G2-M细胞减少,进而导致放疗抵抗效果。所以EGFR可以作为提升肿瘤放射敏感性治疗的相关靶点,抑制脑转移。同时早期联合全脑放疗可以延迟吉非替尼耐药,与其产生协同治疗非小细胞肺癌的效果[7]。肺癌远处转移的一个重要基因为EGFR基因,EGFR突变后会活化细胞通路,促进肺癌细胞增殖与转移,因此,采用EGFR-TKI可对细胞内相关激酶进行活化,进一步对肿瘤细胞的增殖与转移产生抑制作用。吉非替尼作为EGFR-TKI药物的一种,属于小分子EGFR抑制剂,能够通过内源性配体与EGFR竞争性结合,进一步抑制酪氨酸激酶活化,阻断信号传导,抑制肿瘤新生血管生成,因此与全脑放疗联合治疗能够改善患者临床疗效。

本文结果显示,治疗后两组患者CA125、Cyfra21-1肿瘤标志物水平均降低,且观察组低于对照组。Cyfra21-1、CA125水平升高之后,恶性肿瘤患者生命周期也随之减少,增加疾病进展率。细胞角蛋白作为常见的肿瘤免疫组织化学标记物,多表达于间皮细胞和上皮细胞中,且癌症患者血清细胞角蛋白也高于健康群体。因此,Cyfra21-1水平越高代表癌症患者的生命周期越短,预后越差。糖类抗原125也叫做黏蛋白16,是常见肿瘤标志物中的一种。糖类抗原125能够在某些癌症患者特定类型血液中表达水平升高,同时也是判定肿瘤良恶性的重要蛋白。观察组CA125、Cyfra21-1肿瘤标志物水平低于对照组,也证明了EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者(脑转移患者)在常规化疗联合全脑放疗基础上加用吉非替尼能够具有显著的治疗效果。本文结果显示,观察组中位PFS及中位OS均长于对照组(P<0.05)。由此证明,EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者(脑转移患者)在常规化疗联合全脑放疗基础上加用吉非替尼能够提升患者生存时间。全脑放疗作为非小细胞肺癌脑转移的主要手段,能够使50%～75%的患者得到缓解,进一步提升患者生存期,与本文结果相符。另外联合吉非替尼后能够更精准地作用于靶向目标,进一步调控肿瘤相关基因,对于EGFR突变非小细胞肺癌能够表现出更好的抗肿瘤效果,提升患者生存时间。本文结果表明,EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者(脑转移患者)在常规化疗联合全脑放疗基础上加用吉非替尼能够安全性较高。但本研究还存在一定不足,首先,观察随访时间较短,所有患者出现了病情进展之后没有给予相关治疗方案的研究,另外还有一些患者依然在随访中,没有确切得到患者具体生存时期。因此,还需在后续研究中进行持续深入分析。

综上所述,对EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌患者在常规化疗基础上采取吉非替尼联合全脑放疗能够提升其临床疗效,降低机体肿瘤标志物表达水平,提升患者中生存时间和无进展生存时间,且安全性较高。