刘颖 熊磊 蔡若雪 陈越 叶劲军 沈波 周国仁

肺癌发病率在全球恶性肿瘤中位居第二[1]，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）约占肺癌的85%。免疫检查点抑制剂的临床应用显著改善了NSCLC患者的临床预后。但是，肿瘤微环境具有复杂性和异质性，因此仍有部分患者不能受益于免疫治疗[2]。目前已知的预测因子包括肿瘤组织中程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）的表达[3]和肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）[4-6]等，评估肿瘤微环境中的详细成分（如骨髓细胞和其他免疫细胞）的研究正在不断开展[7]。三级淋巴结构（tertiary lymphoid structure, TLS）是与次级淋巴器官（secondary lymphoid organs, SLO）高度相似的异位淋巴器官，有研究[8,9]发现TLS的存在与多种实体瘤（包括NSCLC）免疫治疗的良好预后密切相关。本文对TLS在NSCLC免疫治疗中的预后价值进行综述，旨在为筛选NSCLC免疫治疗适宜人群以及开展后期研究提供参考。

1 TLS的基本介绍

1.1 TLS的组成 TLS通常在生理条件下不会形成，它是在慢性炎症部位非淋巴组织中发育的异位淋巴器官[10]，在各种病理生理学情况下发展，包括自身免疫性疾病[11]、感染性疾病[12]和肿瘤[13]等，驱动一系列环境依赖性效应。当前已经在多种实体瘤（包括黑色素瘤[14]、结直肠癌[15]、乳腺癌[16]和NSCLC[17]等）中发现，TLS与肿瘤免疫治疗的预后密切相关。TLS主要由B细胞、T细胞和树突状细胞（dentritic cell, DC）组成[18]。在肿瘤微环境中，TLS作为免疫细胞聚集体，尽管主要由内部CD20+B细胞区和周围CD3+T细胞区组成[19]，不同的DC也同时构成DC细胞群。TLS为DC将相邻肿瘤抗原局部呈递给T细胞，以及为B细胞、T细胞的活化和增殖提供场所，从而产生记忆性辅助T细胞、效应记忆性细胞毒性细胞、记忆性B细胞和产生抗体的浆细胞[20,21]。……