陈思诺,李 珍,陈露娜,高 敏,杜 宇,候琳琳,周 梦

化疗致周围神经病变(chemotherapy induced peripheral neuropathy,CIPN)是指化疗药物对神经元造成的病理损伤以及产生一系列神经功能紊乱的症状和体征[1],常表现为四肢末端感觉异常和运动功能障碍,是化疗剂量限制的重要原因,可增加残疾和跌倒风险,严重影响病人生活质量[2]。目前,CIPN尚无有效治疗措施[3],研究表明,早期评估可降低CIPN症状和并发症的发生率[4],现临床多通过评估病人功能障碍、临床和神经系统检查作为客观评价指标[5],但不能完全、真实地反映病人病情变化,关注病人的主观资料作为客观指标的补充,对捕获CIPN症状及其严重程度至关重要[6]。病人报告结局(patient-reported outcomes,PROs)作为早期评估和治疗效果的重要结局指标,在临床工作中得到广泛认可和重视[7],PROs指未经临床医生或他人解释,由病人直接评估或报道的与健康有关的信息[8],在监测不良事件及症状感受中更加敏感、可靠,比医护人员评估更准确[9]。国外CIPN PROs主要用于评估神经病变的发展和症状的恢复,作为CIPN治疗和预防的重要措施[10],国内医护人员对病人报告结局认知程度较低[11]。目前,CIPN PROs评估工具较多,但存在较大的异质性[12],对研究者选择适合的工具造成较大困扰。因此,本文对CIPN PROs评估工具进行综述,以期为我国特异性CIPN PROs工具的开发、应用及临床决策提供参考依据。

1 普适性CIPNPROs评估工具

病人报告结局不良事件通用标准术语(Patient-Reported Outcomes Version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events,PRO-CTCAE)由美国癌症研究所于2014年开发[13],用于监测癌症治疗的广泛毒性症状,从发生频率、严重程度、对日常生活造成的影响等方面评估病人过去1周的健康状况,包括124个条目,87个症状,大部分采用0(无)～4(非常多)分5级评分法,得分越高表示症状越严重,个别条目采用数量、存在/不存在的方式回答。对周围神经病变的评估主要包括手脚麻木/刺痛的严重程度以及对日常生活活动能力(ADL)的影响。Dueck等[14]对PRO-CTCAE中的49个条目进行信效度检验,重测信度为0.53～0.96,Yang等[15]对中文版PRO-CTCAE中的38个条目进行信效度检验,各条目群的Cronbach′s α系数均>0.90,重测信度为0.71～0.91。Tan等[16]研究表明CIPN PRO-CTCAE是周围神经病变综合评估的重要组成部分。该工具优势为分级标准简单,内容评估全面,易于临床推广,但针对周围神经病变症状评估的条目较少、症状涵盖局限,且中文版PRO-CTCAE仅部分条目进行了信效度检验,临床应用有待进一步验证。

2 特异性CIPNPROs评估工具

2.1 CIPNPROs症状评估

2.1.1 欧洲癌症研究与治疗组织化疗致周围神经病变生活质量问卷

欧洲癌症研究与治疗组织化疗致周围神经病变生活质量问卷(European Organization of Research and Treatment of Cancer QLQ-CIPN20,EORTC QLQ-CIPN20)由Postma等[17]于2005年编制,用于评估病人过去7 dCIPN症状及功能障碍的严重程度,该问卷包括3个分量表,20个条目,采用Likert 4级评分法,从“一点也不”计1分到“非常”计4分,3个子量表分别计算分数,标准化后得分为0～100分,分数越高症状越严重。感觉、运动和自主神经病变量表的Cronbach′s α系数分别为0.82,0.73和0.76[17],在中国癌症人群的Cronbach′s α系数>0.8[18]。Lavoie等[19]研究表明QLQ-CIPN20可作为CIPN病人报告结局的有效测量工具。该问卷是目前应用最广泛的病人报告结局测评工具之一,涵盖了CIPN主要症状,详细探讨了CIPN对肢体功能的影响和症状之间的微妙差异,已在多个国家进行信效度检验,但有些效度指标(如反应性、内容效度)仍待进一步验证。

2.1.2 简化版QLQ-CIPN20

Smith等[20]在QLQ-CIPN20的基础上,删除了总相关性及可行性较低的5个条目,分别为听力损失、直立性低血压、视力模糊、勃起功能障碍和驾驶汽车[19,21],形成了简化版QLQ-CIPN20即QLQ-CIPN15,共15个条目,采用Likert 4 级评分法计分,从“根本不”到“非常”计1～4分,得分越高症状越严重。该量表Cronbach′s α系数为0.91,内容效度>0.8[20]。Müller等[22]研究表明,将QLQ-CIPN15用于评价紫杉烷和铂诱导的CIPN可靠、有效、反应灵敏。QLQ-CIPN15与QLQ-CIPN20相比问卷较精简,能反映CIPN主要症状,症状相关性强,易于临床推广,且比QLQ-CIPN20更可靠和有效[20],但目前QLQ-CIPN15未得到广泛应用,结构有效性、内部一致性以及在中国癌症人群中的信效度需进一步验证。

2.1.3 癌症治疗功能评价系统/妇科肿瘤组-神经毒性评价工具

癌症治疗功能评价系统/妇科肿瘤组-神经毒性评价工具(Functional Assessment of Cancer Therapy/ Gynaecologic Oncology Group Neurotoxicity,FACT/ GOG-Ntx)由FACT联合妇科肿瘤组(GOG)于2003年开发[23],旨在评估CIPN的严重程度和对病人日常生活的影响,共11个条目,感觉神经病变(4个条目)、运动神经病变(3个条目)、听觉神经病变(2个条目)和功能障碍(2个条目)[24],各条目采用Likert 5级评分法计分,“从来没有”到“非常”计0～4分,得分范围为0～44分,得分越高神经毒性和功能障碍越轻。该评估工具Cronbach′s α系数>0.8[24],Cheng等[18]将其翻译成中文版,在中国癌症人群中的信效度良好。Bao等[25]将FACT/GOG-Ntx用于评估针灸对CIPN的作用,结果显示,针灸可以改善癌症幸存者的CIPN相关症状和生活质量。该量表条目数少,减轻病人的填写负担,并且已在临床得到广泛应用,不足之处在于无法评估CIPN的一些长远影响,如睡眠障碍、平衡失调以及体力活动减少等。

2.1.4 13条目和4条目版本FACT/ GOG-Ntx

研究人员还开发了13条目FACT /GOG-Ntx13 和4条目FACT/GOG-Ntx4[24,26],用于测量病人过去7天周围神经病变症状严重程度及对日常生活的影响,采用Likert 4级评分法计分,“从来没有”到“非常”计0～4分,得分越高说明神经毒性和功能障碍越轻。FACT /GOG-Ntx13可用于评估奥沙利铂特有的神经毒性,具有较好的内容效度,未来可进一步研究其在特定人群中的有效性。FACT/GOG-Ntx4保留了CIPN 最常见的症状,分别为手、脚的麻木、刺痛或不适,FACT/GOG-Ntx4Cronbach′s α系数为0.89,重测信度为0.84,信效度可靠,条目数量少,简单易实施,但结构效度不符合最低标准,且没有评估FACT/ GOG-Ntx4的其他测量特性。

2.1.5 化疗所导致的周围神经病变评估量表

化疗所导致的周围神经病变评估量表(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy assessment tool,CIPNAT)由美国南佛罗里达大学Tofthagen等[27]于2008年编制,国内学者王悦等[28]进行汉化,该量表包括2个分量表、50个条目,第一个分量表为症状体验,共9个症状,2个维度(感觉神经受损、运动神经受损),36个子条目,分别从症状是否发生、严重程度、造成困扰、发生频率4个方面进行评估。第二个分量表为CIPN对日常生活的影响,共14个条目,分别从精细动作、一般活动两个方面进行评估。各条目均采用0～10分计法,得分越高说明症状越严重。中文版CIPNAT总Cronbach′s α系数为0.94,两个分量表的Cronbach′s α系数分别为0.92,0.89。Tofthagen等[29]将该工具用于评估CIPN病人跌倒的危险因素,发现存在肌肉无力、平衡障碍、症状影响病人走路开车的病人更易发生跌倒。该量表信效度良好,内容全面,不仅评估了感觉、运动神经症状,还对精细动作、一般活动进行了评估,但缺乏心理特性的评估,且编制年份久远,问卷条目数多,病人填写时存在一定负担,对临床推广存在一定影响。

2.1.6 治疗引起的神经病变评估量表

治疗引起的神经病变评估量表(the Treatment-induced Neuropathy Assessment Scale,TNAS)由Mendoza等[30]于2020年编制,用于评估癌症治疗引起的整体神经病变,捕获了多种癌症治疗中与神经病变相关的症状,评估范围从“化疗诱导”扩大到“治疗诱导”。该量表包含2个分量表,9个条目,分别为感觉症状分量表6个条目(麻木、刺痛、疼痛、热或灼热、寒冷和睡眠障碍),造成困扰分量表3个条目(行走困难、平衡困难和动手困难),采用0～10计分法,得分越高症状越严重。该量表Cronbach′s α系数为0.88,重测信度为0.97。该工具优势在于信效度良好,评估范围广泛,条目数合理,对化疗累积剂量导致的症状变化同样适用,缺点在于开发时间较短,未在临床进行广泛应用,TNAS的特性尚未由开发小组以外的研究人员进行验证。

2.1.7 癌症病人化疗导致周围神经病变综合评估量表

癌症病人化疗导致周围神经病变综合评估量表(Comprehensive Assessment Scale for Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy in Survivors of Cancer,CAS-CIPN)由Kanda等[31]于2019年编制,我国学者杨杰等[32]进行汉化,用于评估CIPN症状以及对病人心理、精神、社会方面的影响。该量表包含4个维度,15个条目,分别从消极情绪对日常生活的干扰、损害手部精细运动技能、对治疗/管理选择的信心、手掌和脚底感觉迟钝4个方面对病人进行评估,采用Likert 5级评分法计分,从“非常符合”到“完全不符合”计0～4分,总分0～60分,得分越高症状越严重。CAS-CIPN总Cronbach′s α系数为0.826,重测信度为0.713,在我国癌症人群中具有良好的信效度,Cronbach′s α系数为0.904,重测信度为0.906。该量表评估全面,涵盖了CIPN主要症状,应答负担小,不仅评估了CIPN症状,还从心理、精神、社会方面评估症状对病人造成的影响,但由于该量表开发时间较短,其临床应用效果有待进一步验证。

2.1.8 其他

除以上详细介绍的测评工具外,还有其他多种CIPN症状评估的病人自评工具被发展,如奥沙利铂相关神经毒性问卷(OANQ)[33]、化疗致神经毒性问卷(CINQ)[34]、常见毒性分级标准外周神经病变问卷(ICPNQ)[35]、紫杉烷治疗癌症治疗的功能评估(FACT-taxane)[36]和视觉模拟量表(VAS)[37],化疗致周围神经病变综合残疾量表(CIPN-R-ODS)[38],但这些评估工具涵盖范围有限,具有针对性。

2.2 CIPNPROs等级划分

2.2.1 化疗致周围神经病变自查表

化疗致周围神经病变自查表(Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy Self-Check Sheet,CIPN self-check sheet)由Miyoshi等[39]于2015年编制,对CIPN严重程度进行等级划分。该量表共4个维度,14个条目,上肢、下肢、ADL限制维度采用“是”“否”回答,疼痛维度采用0～10分计分法,根据症状表现及日常生活(ADL)有无限制,将CIPN严重程度划分为1～3级,因4级和5级CIPN症状较严重无法填写问卷,因此该量表不包括4级和5级。该工具结合病人CIPN症状进行等级划分,结果更准确,维度划分清晰,根据问题特性设置合适的应答方式,不足之处在于计分方式复杂,等级划分局限,未与其他问卷进行有效性评估,且需在临床进行进一步验证。

2.2.2 病人神经毒性问卷

病人神经毒性问卷(Patient Neurotoxicity Questionnaire,PNQ)由Hausheer等[40]于2006年编制,用于评估CIPN发生率和严重程度,并进行等级划分。该问卷包含2个条目,第1个条目评估感觉症状,第2个条目评估运动障碍、肌肉痉挛以及对日常生活的影响。每个条目被划分为A～E 5个等级,若病人症状等级在D级及以上,则需进一步选择具体哪些日常活动受到了影响,如使用勺子、爬楼梯、系鞋带等。该问卷简单易实施,减轻病人填写负担,对CIPN诊断和等级划分具有重要价值,可作为调整临床治疗方案的依据,但该问卷有待在我国癌症人群中进行应用和评价。

3 CIPNPROs的比较分析

PRO-CTCAE注重对手脚麻木/刺痛严重程度的评估;QLQ-CIPN20可评估CIPN感觉、运动和自主神经症状;FACT/GOG-Ntx评估了感觉、运动、听觉神经和功能障碍;CIPNAT和TNAS都包含了CIPN对病人功能、睡眠及步行的影响;CAS-CIPN不仅评估了手、脚症状及精细动作,还增加了心理、精神、社会层面的评估;ICPNQ评估了感觉、运动和自主神经毒性症状;CIPN self -check sheet和PNQ对CIPN 严重程度进行等级划分;CIPN-R-ODS用于评估CIPN导致的残疾程度;FACT/GOG-Ntx13可用于奥沙利铂化疗的病人;FACT/ GOG-Ntx4仅评估了感觉神经病变;OANQ与CINQ评估了上肢、下肢症状,还对口腔/面部症状进行了评估,但OANQ只适用于奥沙利铂治疗的病人;ICPNQ目前只在骨髓瘤病人中应用;FACT-taxane只针对接受含有紫杉烷治疗的病人;VAS仅评估了麻木和疼痛症状,覆盖范围有限,但已被很多研究作为CIPN干预的结局测量。

4 现存评估工具的不足及启示

4.1 CIPN PROs应用现状

QLQ-CIPN20和FACT/GOG-Ntx是目前在CIPN领域应用最广泛的PROs,可用于全面评估神经病变对功能的影响,但量表开发时间久远,且无法捕捉到CIPN的一些长远影响,如睡眠障碍、平衡障碍和体力活动减少等。普适性评估工具可用于CIPN的常规筛查、等级划分及发现共性问题,特异性评估工具评估相对全面,可发现一些特异性症状困扰,但条目较多,实际使用时真实应答率会受到影响。因此,可根据研究背景和评估目的,结合PROs测量特性及病人的接受性,选择合适的评估工具,必要时将两者联合,保障评估的效率及全面性。部分量表开发时间晚尚未得到广泛应用,且大部分CIPN PROs仅用于横断面研究,未来可在随机对照试验及循证研究中进行应用。

4.2 完善我国CIPN PROs评估工具

PROs在我国CIPN领域中的应用尚处于起步阶段,且大多来源或汉化于国外,未在我国进行大样本验证。目前,CIPN PROs的评估大多局限于症状负担、等级划分及日常生活的影响,缺乏对心理、精神、社会适应以及长远影响的评估。部分量表仅在特定化疗人群中进行验证。PROs的选择及临床医生和病人的观点的结合仍无固定标准。因此,未来可进行多中心、多学科联合并结合美国健康医学中心(National Institutes of Health,NIH)的病人报告结局评估工具开发指南开发具有我国特色的CIPN PROs评估工具,为CIPN病人疾病监测与管理提供全面有效的测评工具。

4.3 推进电子版PROs在CIPN中的应用

电子版病人报告结局作为移动信息与医疗相结合的产物,已在肿瘤临床护理中进行应用,病人通过互联网设备进行自我报道,医生通过系统将意见反馈给病人,实现医患信息共享,定期监测病人的症状、功能和需求。目前,我国CIPN电子版病人报告结局尚处于空白阶段,未来我国可借鉴国外较为成熟的系统,将PROs融入电子病例系统,提高护理效率和质量。

5 小结

本文综述了国内外化疗致周围神经病变PROs评估工具及其应用情况,对现有评估工具的特点及存在问题进行评价。PROs可用于评估CIPN症状负担和影响,但临床使用PROs的证据仍然有限,且我国相关研究仍处于起步阶段,建议针对PROs的特征,开发适合我国CIPN病人的PROs评估工具,以增强神经病变毒性识别和管理。