闫彬 胡天喜 门翔 段金霞 王瑞娟 杜伟鹏

1南阳市中心医院医学检验科，南阳 473000；2南阳市中心医院呼吸与危重症医学科，南阳 473000；3南阳市中心医院血液内科，南阳 473000

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是最常见的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，严重的合并症可能影响疾病的表现和病死率［1］。活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）是常见的出凝血功能筛选试验，APTT延长常见的原因包括凝血因子缺乏、存在狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）或凝血因子抑制物等［2-3］。本文报道基于《活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识》［4］协助诊断1例以APTT持续延长为特点，反复输注血浆和维生素K制剂治疗无效而最终确诊为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）伴抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）的慢阻肺患者，旨在提高对老年呼吸系统疾病伴发凝血功能异常患者的认识，减少误诊和漏诊。

临床资料

1.一般资料

患者男性，71岁，以发热、咳嗽、咳痰、气喘半月余为主诉于2021年12月6日就诊于南阳市中心医院。半月前无明显诱因出现发热，最高体温39℃，伴咳嗽，咳白黏痰，伴气喘，活动后加重。10日前就诊于当地县妇幼保健院，行CT示：①右中肺炎性变；②右上肺陈旧结核；③慢性炎、肺气肿。心脏彩超示：①主动脉瓣钙化；②左室舒张功能减退，输液1周效果差。

患者有慢性支气管炎50余年，数月前发现右侧颈部及右侧腋窝多发淋巴结肿大，未予特殊诊治。否认患高血压等慢性疾病史，已戒烟戒酒，无药物嗜好，否认冶游史。入院行常规检验和检查发现与病情一致。

2.检查

白细胞计数：4.94×109/L，红细胞计数：3.54×1012/L，血红蛋白浓度：92 g/L，血小板计数：186×109/L，红细胞沉降率：45 mm/h，钠：134.47 mmol/L，氯：96.86 mmol/L，C反应蛋白：52.11 mg/L，白介素-6：22.38 ng/L，神经末端前体脑利钠肽：885 μg/L，D-二聚体：1060 μg/L，降钙素原：0.29 μg/L。动脉血气分析：pH为7.52，二氧化碳分压（PCO2）为44 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧分压（PO2）为64 mmHg，钾离子（K+）为2.9 mmol/l，钠离子（Na+）为134 mmol/l，钙离子（Ca2+）为1.02 mmol/l，BE为11.08 mmol/L，乳酸（Lac）为1.0 mmol/L，二氧化硫（SO2）为96%。余常规结果（含肿瘤标志物）基本正常。

入院初次血凝常规：APTT为97.10 s（参考范围28～42 s），纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）为4.85 g/L，凝血酶原时间（prothrombin time，PT）为16.90 s，凝血酶时间（thrombin time，TT）为16.90 s，PT活动度为63.00%，国际标准化比值为1.35。

3.治疗

本例患者出现气喘、咳嗽加重，咳白黏痰，体质差，院外反复治疗效果差，考虑重症肺炎，给予“左氧氟沙星+注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠”抗感染治疗；给予“吸入用乙酰半胱氨酸”雾化，同时给予机械排痰促进深部痰液排出。动脉血气示低氧血症，给予吸氧治疗。患者有多发淋巴结肿大，不排除淋巴瘤的可能性，必要时可行淋巴结活检。患者入院后诊断为慢阻肺急性期，因此对症治疗。发现APTT显著延长，医师为防止患者发生大出血，因此给予维生素K1注射液、新鲜冰冻血浆以及冷沉淀输注，并及时监测凝血常规变化，然而经连续1周治疗，患者凝血功能仍无改善。见表1。

表1 1例慢阻肺患者入院后1周的凝血常规检测及相应治疗方式

入院1周后联系医学检验科、血液科会诊，进行APTT延长纠正试验，结果发现APTT混合型血浆纠正试验，APTT1（患者）：103.1 s；APTT2（正常混合血浆）：22.8 s；APTT3（1∶1混合血浆即刻检测）：69.5 s；APTT4（患者孵育2 h）：135.8 s；APTT5（正常混合血浆孵育2 h）：40.9 s；APTT6（1∶1混合血浆孵育2h）：105 s；APTT7（分别孵育2 h后，1∶1混合血浆）：102.9 s；Rosner index（RI）：孵育前为45.3%，孵育2 h后为47.2%，孵育后延长时间（APTT6-APTT7）为2.1 s。APTT延长纠正试验提示患者存在狼疮抗凝物等抗磷脂抗体（anti-phospholipid antibodies，APL），遂给予凝血因子全套、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体及自身免疫性抗体检测，同时转入南阳市中心医院风湿免疫科继续治疗，从入院第9天开始，采取甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d，连续治疗。

随后凝血因子全套：凝血因子（Factor，F）II活性测定43.4%，FV 89.5%，FVII 31.4%，FVIII 32.6%，FIX 13.8%，FX 41.5%，FXI 16.5%，FXII 6.4%，全部显著降低。抗心磷脂抗体为阳性，抗β2糖蛋白I抗体为26.53 RU/m（l参考范围0～20 RU/ml），线粒体M2亚型呈弱阳性。故而该患者修正诊断为慢阻肺合并系统性红斑狼疮继发抗凝脂综合征致凝血功能异常。

4.治疗结果、随访及转归

连续糖皮质激素治疗1周后APTT值逐渐降为31.1 s，评估凝血功能发现均已恢复正常。期间右侧颈部淋巴结穿刺组织免疫组化提示炎症改变，因此排除血液系统恶性肿瘤。患者在风湿免疫科治疗5 d（住院第24天）后，晨起呼吸困难显著，呈端坐呼吸，颈静脉无明显充盈，双肺呼吸音粗，双肺均可闻及大量湿性啰音及哮鸣音，考虑重症肺炎、呼吸衰竭。经积极给予高浓度吸氧、补液、营养支持、化痰、排痰、美罗培南强效抗感染、对症止痛等治疗，患者仍呼吸困难明显，病情呈进行性加重，建议行气管插管机械通气，病情与患者家属沟通后表示理解，经商量后拒绝行气管插管等有创诊疗，与之沟通风险后坚持出院。

讨论

APTT延长常见的原因包括凝血因子缺乏、存在狼疮抗凝物或凝血因子抑制物等，一些继发性疾病如抗磷脂综合征也可导致APTT延长［3］。本例患者为老年慢阻肺患者，此次急性发病，迁延不愈。相比于在下级医院治疗1周均未及时发现APTT延长这一异常情况，来我院后临床医师当天即做了凝血常规继而被后续诊断，这也是本病例诊断中的难点和亮点。

凝血四项是各级医疗机构广泛开展的检测项目，而APTT延长也是比较常见的异常结果。通常医师面对APTT延长往往会认为患者出血风险较大，因此诊疗以防范出血为主［5］。在本病例中，临床医师即以新鲜冰冻血浆、冷沉淀、维生素K制剂纠正患者的APTT，然而持续1周未见改善。在和血栓与止血实验室老师沟通后，加做APTT延长纠正试验，结果提示含有抗磷脂抗体。这类抗体也会干扰凝血因子活性的检测。一般情况下，真正的凝血因子缺乏患者往往是1种或几种因子缺乏，全套凝血因子缺乏的患者极为少见。本例患者全套凝血因子活性降低，因此该结果也在一定程度上提示存在干扰物影响了凝血因子活性的检测。所有的一切推断均被此后的抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体阳性所证实。而有效的针对性治疗也消除了医师对患者出血风险的担忧，为继续排除血液系统肿瘤奠定了基础。

抗磷脂抗体是一组以磷脂和/或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称，主要存在于APS等自身免疫病患者中［6］。APL包括LA、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体，是APS最具特征的实验室指标［7］。APS分为原发性和继发性，以SLE继发最为常见，占30%。APS相关临床表现涉及多个器官，其中肺部表现尤为广泛，据报道大约1/3的患者在APS诊断时存在血栓［8］。遗憾之一是，本患者未能送检LA检测，而LA阳性是3种APL中血栓风险最高的，但本例患者目前APL 3种抗体至少有2种为阳性，为血栓形成的高发人群［9］。遗憾之二是，长期慢阻肺是继发肺动脉栓塞的重要原因，鉴于患者的状况，住院期间未进行CT肺动脉造影排查肺部栓塞情况，这为突发的肺部静脉血栓事件埋下了隐患［10］。庆幸的是，截止患者凝血功能恢复正常，一直未发生血栓事件。

通过本病例的诊疗过程，笔者有以下3点体会：⑴检验与临床相互沟通的必要性。本例患者连续1周血浆输注和维生素K制剂治疗无效，最后治疗方案的改变也是依赖于检验老师参与会诊增加的检验项目，因此检验医师参与临床会诊很有必要。⑵重视临床上特殊群体的血栓事件。对于老年慢阻肺患者，若长期行动受限，应评估凝血功能，了解患者的静脉血栓事件风险。⑶APTT纠正试验是基层实验室协助医师快速判断患者APTT延长的有效工具，值得推广。

综上，本病例基于最新出版的APTT纠正试验协助诊疗了1例持续APTT延长的慢阻肺患者，快速判断出患者APTT延长的原因，继而更改治疗方案。临床医师需要正确认识APTT延长背后的不同原因，准确识别患者是出血抑或血栓风险，基层检验医师也要熟知APTT纠正试验，为临床早诊断早治疗该类患者提供及时帮助。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明闫彬：病例收集、数据分析、撰写论文；胡天喜：病例收集、数据分析；门翔：患者治疗、论文指导；段金霞：检验数据收集、患者随访；王瑞娟：病例分析、论文指导；杜伟鹏：论文撰写与指导