裴宇梅 张智慧 连丽丽

肝纤维化分期对于自身免疫性肝炎(AIH)患者治疗策略的选择和长期预后的评估至关重要。除了肝活检外,一些用于评估肝纤维化和肝硬化的无创性标记物已经应用于临床[1,2]。据报道,除了血色病之外,各种慢性肝病也存在铁调节紊乱,并且大多与严重的病程相关。高铁血症是慢性肝病铁稳态紊乱的主要表现。血清铁蛋白升高与慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病患者的晚期肝纤维化独立相关。本研究探讨血清铁蛋白水平与初治AIH肝纤维化状态的关系。

资料与方法

一、纳入对象

纳入2012年1月至2022年6月吉林大学第一医院肝病科接受免疫抑制治疗前进行肝活检的AIH患者92例,其中男15例、女77例,年龄(54.0±11.3)岁。AIH诊断符合1999年修订的IAIHG评分≥10分和(或)2008年IAIHG简化的AIH评分≥6分[3,4]。排除原发性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性重叠综合征、病毒性肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝病、药物性肝病、遗传性代谢性肝病、遗传性血色病、肝细胞癌和严重全身性疾病等。

二、研究方法

应用AU5800型自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特有限公司)检测血生化指标;CycleBlot 48型自动蛋白质印迹仪(珠海丽珠公司)通过间接免疫荧光或免疫印迹分析自身抗体,起始稀释度为1∶100;XN-2000型血液分析仪(日本Sysmex公司)检测血细胞;STAGO-Compact全自动血凝仪(法国STAGO公司)检测凝血指标。按照标准实验室程序进行与铁代谢相关的变量分析:血清铁(比色法)、转铁蛋白(免疫比浊法)、铁蛋白(乳胶增强免疫比浊法)和不饱和铁结合力(UIBC)(比色法);总铁结合力(TIBC)=UIBC +血清铁,转铁蛋白饱和指数(TSI)=血清铁/TIBC×100。

三、肝纤维化评价

在局部麻醉下使用16G一次性穿刺活检针(美国Bard公司)对AIH患者进行超声引导肝活检。AIH肝纤维化分期评估基于Batts-Ludwig评分系统,定义F3、F4期为晚期肝纤维化。

四、统计学分析

应用SPSS 23.0软件处理数据。根据资料类型,采用t检验、卡方检验或Mann-WhitneyU检验比较;Spearman评价相关性;采用多因素分析影响AIH患者晚期肝纤维化的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不同肝纤维化AIH患者临床资料比较

92例患者中非晚期纤维化57例,晚期纤维化35例。比较临床资料可知,非晚期纤维化组年龄、IgG、TBil、PT、铁蛋白以及TSI低于晚期肝纤维化组(P<0.05);而非晚期纤维化组Alb、PLT、转铁蛋白、UIBC以及TIBC高于晚期肝纤维化组(P<0.05)。见表1。

表1 不同肝纤维化AIH患者临床资料比较

二、相关性分析

相关性分析可知血清铁与铁蛋白、TSI呈正相关(r=0.44、0.93),与转铁蛋白、UIBC和TIBC呈负相关(r=-0.44、-0.82、-0.25);血清铁、铁蛋白和TSI与年龄、TBil和肝纤维化分期呈正相关(r=0.30、0.49、0.24;0.34、0.39、0.40;0.37、0.52、0.29),而转铁蛋白、UIBC和TIBC与年龄、TBil和纤维化分期呈负相关(r=-0.41、-0.22、-0.24;-0.38、-0.52、-0.94;-0.36、-0.25、-0.48);血清铁、铁蛋白和TSI与ALT、AST呈正相关(r=0.34、0.45;0.42、0.47;0.33、0.45),而UIBC与ALT、AST呈负相关(r=-0.31、-0.40);血清铁和TSI与Alb、PLT呈负相关(r=-0.39、-0.20),而转铁蛋白、UIBC和TIBC与Alb、PLT呈正相关(r=0.35、0.34;0.53、0.33;0.40、0.39);TSI与PT呈正相关(r=0.23),TIBC与PT呈负相关(r=-0.22)。

三、AIH晚期肝纤维化影响因素分析

多因素分析提示IgG、PLT、PT和铁蛋白是预测AIH患者晚期肝纤维化的独立影响因素,见表2。

表2 AIH晚期肝纤维化影响因素分析

讨 论

本研究发现,未经治疗AIH患者的高血清铁蛋白水平与晚期肝纤维化独立相关。AIH是一种免疫介导的慢性进行性炎症性肝病,具有多种临床表现。肝纤维化是AIH发展过程中的常见并发症,许多AIH患者在就诊时已经出现晚期肝纤维化。因此,确定肝纤维化对于判断AIH的预后和选择治疗方法至关重要。本研究揭示铁蛋白对AIH患者肝纤维化的影响。

据报道,除遗传性血色病外,各种慢性肝病都有铁调节障碍。慢性乙型肝炎、慢性酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和AIH患者血清铁蛋白水平升高[5-7]。慢性肝病中铁稳态的紊乱可能是活动性炎症和实质损伤的表现,或者是铁毒性加重肝损伤和结果的病理机制,铁过载会导致氧化应激,与许多慢性肝病的发病机理有关[8-10]。活性氧的产生会损害细胞膜,损害线粒体功能,影响基因表达,诱导肝细胞损伤,并促进肝纤维化。

AIH和慢性丙型肝炎患者的血清铁蛋白与血清转氨酶水平相吻合,与本研究结果一致[11]。未经治疗AIH的铁紊乱可能反映受损肝细胞铁释放增加,随后治疗诱导的转氨酶和IgG正常化反映治疗后补救成功。肝脏铁的增加促进铁蛋白的合成,铁蛋白可以激活胶原蛋白的产生和肝纤维化。铁蛋白可以激活肝星状细胞,肝星状细胞是纤维形成的关键效应器。本研究对血清铁蛋白以及其他铁代谢相关变量与AIH患者肝纤维化的关系也进行了比较,证明血清铁蛋白升高、高血清IgG、低PLT计数和较长的PT是预测AIH患者晚期肝纤维化的独立危险因素,与先前研究结论类似[12]。

总之,初次治疗AIH患者的血清铁蛋白与晚期肝纤维化独立相关,可用于预测临床中晚期肝纤维化的存在,但需要额外的研究进行验证。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。