王春红 冯巍巍 张敬 司晨菲

经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)可作为术前辅助治疗,改善手术切除患者的预后。但是,TACE后可能存在残余肿瘤,其经血管营养和氧气供应逐渐恢复,无法有效预防肿瘤的复发和转移[1]。安罗替尼是一种新开发的口服血管生成抑制剂,对晚期HCC患者有良好的疗效和安全性[2]。一项临床研究表明,安罗替尼可以通过下调程序性死亡受体(PD-L)1表达抑制肿瘤生长,改善肿瘤免疫的微环境[3]。本研究评价TACE术后应用安罗替尼治疗晚期HCC患者的疗效。

资料与方法

一、病例来源

2019年1月至2022年1月衡水市第三人民医院收治的原发性肝癌患者205例,男性128例,女性77例;年龄为(53.3±8.8)岁。诊断依据《原发性肝癌诊断标准》。纳入标准:①原发性肝癌TNM Ⅲ期;②Child-Pugh A级或B级;③ECOG评分为0～2分;④无血管侵犯或肝外转移。排除标准:①合并重要脏器功能不全;②凝血功能障碍者;③接受其他方法治疗肿瘤;④合并其他脏器恶性肿瘤。本研究经医院伦理委员会批准,所有患者及家属了解研究内容并签署知情同意书。

二、治疗方法

将患者分为观察组102例,对照组103例,两组患者均先接受TACE治疗。常规穿刺,使用微导管将10 mg盐酸表柔比星(国药准字H20000496,辉瑞制药)、50 mg奥沙利铂(国药准字H20000337,恒瑞医药)与碘油(法国Guerbet公司)混合乳液注入病灶供血动脉,随后递送凝胶泡沫浆料或微球颗粒(美国Kalamazoo公司),直到在数字显影血管成像上看到肿瘤血流停滞,3～6周后根据肝癌组织存活情况、栓塞碘油沉积情况决定是否再次进行TACE。若显示肝癌灶内碘油沉积浓密、癌灶组织坏死且无增大和新增癌灶,可暂时不继续行TACE治疗。观察组患者在上述治疗后第14天后,给予盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团,国药准字H20180004)12 mg/d早晨空腹口服,1次/d,连续服用14 d。在服药期间监测血压、心电图、血常规和不良反应等。

三、疗效评估

在术后和口服药物治疗1个月后,参照实体瘤疗效评价标准评价治疗效果,包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/例数×100%。应用美国动物肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oneology Group performance status,ECOG)评分和Karnofsky活动状态评分(KPS)[4]。采用不良事件通用术语标准4.0版(CTCAE 4.0)评价不良反应[5]。

四、血清检测

采用ELISA试剂盒(RD系统,美国Minneapolis公司)检测血清血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)含量,ARCHITECT AFP试剂盒(Abbott公司,爱尔兰)分析血清AFP水平,ARCHITECT CA 19-试剂盒(Abbott GMBH公司,德国)。

五、统计学分析

结 果

一、一般资料比较比较

对照组103例,男63例,女40例,年龄为(53.3±8.9)岁,ECOG评分0-1分78例,2分25例,BCLC分期B期36例,C期67例,肝功能分级A级66例,B级37例,肝细胞癌患者91例,其他肝癌患者12例。观察组102例,男65例,女37例,年龄为(54.3±7.7)岁,ECOG评分0-1分75例,2分27例,BCLC分期B期36例,C期66例,肝功能分级A级63例,B级39例,肝细胞癌患者93例,其他肝癌患者9例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

二、Karnofsky评分及血清肿瘤标志物水平比较

术后1个月,两组患者Karnofsky评分均有所升高,血清AFP和CEA均降低,且观察组改变幅度高于对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组治疗前、后Karnofsky评分及血清肿瘤标志物水平比较(±s)

三、血清VEGF、PDGF、GGT水平比较

术后1个月后,两组患者VEGF、PDGF、GGT水平均降低,观察组低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 治疗前、后血清VEGF、PDGF、GGT水平比较(±s)

四、临床疗效比较

术后1个月,观察组疾病控制率优于对照组(χ2=11.959,P=0.008),见表3。

表3 两组临床疗效比较[例(%)]

五、不良反应比较

术后1个月,两组患者不良反应差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 2组不良反应比较[例(%)]

讨 论

肝癌的最佳治疗方案主要取决于肿瘤分期和肝脏疾病的严重程度,因此,多数治疗指南将BCLC分期系统作为肿瘤分期和治疗方案的参考依据[6]。由于多数患者确诊时已表现为中期或晚期,治疗方案往往选择姑息治疗。

本研究结果表明,与单独TACE治疗相比,联合安罗替尼治疗后,患者Karnofsky评分显著提高,血清肿瘤标志物AFP和CEA水平,以及VEGF、PDGF、GGT显著降低。观察组疾病控制优于对照组,而不良反应情况差异无统计学意义。

TACE是通过注射与栓塞材料混合的化疗剂,并尽可能给药到肿瘤的供血动脉,通过局部缺血和细胞毒性作用导致肿瘤坏死[7]。Chiu等[6]研究表明TACE在治疗不可切除肝细胞癌方面具有潜在利用价值,可显著提高疗效,而并发症发生率没有上升。安罗替尼通过抑制参与血管生成和细胞增殖的信号通路来抑制肿瘤生长,其选择性抑制VEGF受体和PDGF受体,并抑制肿瘤血管生成,能够有效降低肿瘤组织中的血管密度[8,9]。安罗替尼在我国已完成Ⅲ期临床试验,每天用量为12 mg,显示出毒性可控、循环时间长和广谱抗肿瘤潜力[10]。在肝癌动物模型中,经导管动脉内栓塞治疗联合敲除缺氧诱导因子-1可通过降低VEGF蛋白的表达量抑制肝癌兔肿瘤的生长[11]。同样,术后3个月,安罗替尼联合TACE治疗肝癌晚期患者疾病控制率显著高于单独使用TACE,安罗替尼相关不良反应经对症治疗后均好转,安全性高[12]。安罗替尼联合TACE治疗晚期非小细胞肺癌具有良好的疗效,与治疗相关的不良反应多数为轻中度[13]。晚期肝癌患者在TACE治疗基础上联合安罗替尼疗效更好,有效控制肿瘤进展[14]。上述研究表明,安罗替尼联合TACE在肝癌晚期治疗过程中具有一定优势,延长患者生存期,提高肿瘤控制率,且安全性好。

本研究仍一定局限性。首先,作为一项回顾性研究,潜在的混杂因素可能会影响结果;其次,研究中的样本量相对较小,有必要提供更大样本量的进一步证据;最后,随访时间相对较短,无法分析两组患者的5年生存数据。

综上所述,肝癌晚期患者采用TACE联合安罗替尼治疗临床效果显著,且未增加患者不良反应,是治疗晚期肝癌的一种安全有效的方法。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。