甘磊，贺小宁，吴晶*

慢性呼吸系统疾病与心脑血管疾病、癌症、糖尿病同属于我国四类重大慢性病，其中慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，以下简称：慢阻肺）是慢性呼吸系统疾病的主要类型之一［1］。慢阻肺是一种异质性肺部病变，通常表现为持续性、进行性加重的气流阻塞［2-3］。2018 年，我国20 岁以上成人中慢阻肺的患病率约为8.6%，慢阻肺患者将近1 亿人［4］。慢阻肺是2016 年我国第五大死亡原因［5］。所有慢阻肺患者均需长期规范使用药物，若出现用药不合理或依从性、用药持续性较差等问题，则会发生不同严重程度的慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD，以下简称：急性加重）事件［6］，导致肺功能急速下降［2］，显著影响患者的生活质量［7］。因此，对慢阻肺患者随访管理尤为重要。

基于中华医学会发布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》（2021 年修订版）［8］（以下简称：诊治指南），慢阻肺的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗。药物治疗主要包括支气管舒张剂、糖皮质激素和抗菌药物等。诊治指南推荐所有患者在慢阻肺初始治疗时使用支气管舒张剂，并对病情较严重者加用糖皮质激素。对合并细菌感染的急性加重（约占总急性加重事件的1/2 至1/3），诊治指南推荐加用抗菌药物［2，9］。非药物治疗主要为呼吸支持治疗，是指通过氧疗、无创通气等辅助呼吸手段帮助患者缓解症状，对药物治疗起到协同作用。临床治疗现状、医患双方是否依从指南规范诊疗合理用药，是慢阻肺治疗是否可以达到预期疗效的关键。

基于此，本研究基于真实世界数据，评估某市慢阻肺患者随访期和急性加重期的治疗现状，以期为促进慢阻肺患者合理用药提供真实世界证据，为完善慢性呼吸系统疾病及慢病管理提供数据支撑。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究为回顾性队列研究，数据来源为某市2016～2020 年城镇职工基本医疗保险数据库随机抽样数据，抽样人数百万余人，抽样数据涵盖门诊、急诊和住院信息，主要内容包括社会人口学信息（如年龄、性别、工作状态）、就诊信息（如门诊诊断、住院/出院诊断、就诊时间）、医疗服务/药品信息（如药品通用名、单价、用法用量、用药天数）、医疗费用信息（如门诊费用、住院总费用及费用结构）等。

1.2 研究设计和研究对象

研究设定患者在识别期（2017 年1 月1 日～2018 年12 月31 日）内首次出现慢阻肺相关诊断的时间为入组日，入组日前1 年为基线期，入组日后2 年为随访期（图1）。

图1 研究设计

纳入标准：①2017 年1 月1 日～2018 年12 月31 日之间有过至少1 次慢阻肺相关（ICD-10 J44）住院主要诊断，或有过至少2 次慢阻肺相关门诊诊断。② 入组当天年龄≥40 周岁。

排除标准：① 基线期无慢阻肺相关就诊记录。②入组日前1 年和入组日后2 年未持续参保，患者因为死亡导致断保的情况除外。

研究进一步识别入组患者中度与重度急性加重事件，用以描述其急性加重期的治疗现状。由于轻度急性加重症状较轻，患者仅需使用自备药物或者自己休息后就能缓解症状，无需去医疗机构就诊，因此本研究中不对轻度急性加重进行识别。基于慢阻肺相关诊疗指南［8］，中度急性加重定义为使用短效支气管舒张剂和抗菌药物治疗，加用或不加用口服糖皮质激素的事件，且未并发呼吸衰竭。重度急性加重定义为需要住院或在急诊、重症监护病房（intensive care unit，ICU）接受治疗的事件。若患者2 次急性加重事件间隔在14 天以内，则认为是1 次急性加重事件，并取最严重程度为当次加重程度。为进一步研究发生不同严重程度急性加重患者的治疗差异，基于患者在随访第1 年发生急性加重的严重程度将患者分为未急性加重组、仅中度急性加重组和重度急性加重组，进一步描述不同亚组人群的治疗现状。

1.3 基线特征和结果指标

本研究中慢阻肺患者的基线特征主要包括社会人口学特征［年龄、性别和工作状态（在职/退休）］、合并症［查尔森合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）和合并疾病比例］、急性加重发生次数、全因慢阻肺相关医疗资源的使用和费用。

结果指标包括药物和呼吸支持使用情况。药物使用情况包括支气管舒张剂、糖皮质激素、抗菌药物的使用人数/次数比例。支气管舒张剂包括短效β2受体激动剂（short acting beta-2 agonist，SABA）、短效抗胆碱药（short-acting antimuscarinic， SAMA）、长效β2受体激动剂（long acting beta-2 agonist， LABA）、长效抗胆碱药（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）、SABA/SAMA 和吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，LCS）/LABA、茶碱类药品等；糖皮质激素包括吸入性糖皮质激素和全身用糖皮质激素等；抗菌药物包括β内酰胺类及青霉素类、大环内酯类、林可霉素类、喹诺酮类、四环素类、磺胺类及甲氧苄啶、氨基糖苷类等。呼吸支持治疗情况是指使用辅助呼吸手段（包括氧疗、无创机械通气）的人数/次数比例。

1.4 数据分析

本研究首先描述慢阻肺患者的基线特征及其在随访第1 年、随访第2 年的药物和呼吸支持治疗情况。其次，基于患者在随访期发生的急性加重事件，以事件为单位描述急性加重期的药物和呼吸支持治疗情况，并对中度和重度急性加重事件分别展开分析。最后，基于随访第1 年急性加重事件的发生情况，比较未急性加重组、仅中度急性加重组和重度急性加重组在随访第1 年的治疗情况差异。

本研究使用描述性分析，以描述样本人群的基线特征以及药物和呼吸支持治疗情况。数据分析软件为R 4.1.0 和Stata 16。其中连续变量使用±s进行描述，分类变量使用n（%）描述，并使用χ2检验评价中度和重度急性加重事件以及各人群亚组之间在结果指标上是否存在统计学差异。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 样本筛选和基线特征

2017 年1 月1 日～2018 年12 月31 日期间，共识别到曾有慢阻肺相关诊断记录的患者11 167例，在限定入组年龄后，剩余患者10 879 例；进一步排除基线期和随访期未持续参保患者以及基线期无慢阻肺相关诊断患者后，共有患者6738 例被识别为本研究样本人群（图2）。

图2 人群识别流程图

患者中，男性4200 例（62.3%），女性2538例（37.7%）；平均年龄（68.4±11.5）岁，仅16.0%处于在职状态，其余均退休。整体来看，慢阻肺患者的疾病负担较为严重，CCI 得分为（3.2±2.5）分。高血压和冠心病是慢阻肺患者中较为常见的2种疾病，分别占到样本人群的72.3%（n=4870）和70.6%（n=4755）。有63.5%的患者在基线期至少发生过1 次急性加重事件，年人均急性加重发生次数为1.5 次，年人均重度急性加重发生次数为0.2 次。在全因慢阻肺相关的医疗资源的使用和费用上，年人均门诊次数为52.0 次，平均住院天数为7.2 天，全年直接医疗费用为23 964 元（表1）。

表1 慢阻肺患者的基线特征 n=6738, n（%），±s

表1 慢阻肺患者的基线特征 n=6738, n（%），±s

CCI：查尔森合并症指数

指标数值指标数值社会人口学特征 糖尿病2116（31.4）性别（例）慢性肾脏病1455（21.6）男性4200（62.3）间质性肺病779（11.6）女性2538（37.7）呼吸衰竭337（5.0）年龄（岁）慢阻肺急性加重事件发生次数平均年龄68.4±11.5任意急性加重各年龄段分布发生人数4280（63.5）40～49410（6.1）年人均发生次数（次）1.5±1.9 50～591118（16.6）中度急性加重60～692004（29.7）发生人数3944（58.5）70～791882（27.9）年人均发生次数（次）1.3±1.9≥801324（19.6）重度急性加重工作状态（例）发生人数787（11.7）在职1081（16.0）年人均发生次数（次）0.2±0.5退休5657（84.0）全因慢阻肺相关的医疗资源的使用和费用合并症年人均门诊次数（次）52.0±62.3 CCI 得分（分）3.2±2.5年人均住院次数（次）0.6±1.1基线合并症人数比例年人均住院天数（天）7.2±17.4冠心病4755（70.6）年人均总费用（元）23 964±32 197高血压4870（72.3）年人均总住院费用（元）9134±24 016血脂异常3589（53.3）年人均总门诊费用（元）14 831±20 829

2.2 慢阻肺患者随访期间治疗现状

慢阻肺患者在随访第1 年和第2 年的药物和呼吸支持治疗情况。在随访第1 年，95.6%的患者接受过慢阻肺相关治疗，4.4%的患者未接受任何治疗。其中，87.8%的患者接受了支气管舒张剂治疗，包括ICS/LABA 复方制剂（58.5%）、LAMA（29.2%）、SABA（24.4%）；使用茶碱类药物比例高达48.8%。77.2%的患者在随访第1 年使用过糖皮质激素，其中大部分使用ICS/LABA（58.5%），其次为全身用糖皮质激素（38.3%）。抗菌药物的使用比例高达75.0%，34.8%的患者接受过呼吸支持治疗（表2）。

表2 慢阻肺患者随访第1 年和第2 年的药物与呼吸支持治疗情况a n（%）

由于部分患者在随访第1 年死亡（n=565），随访第2 年的样本人群为6173 例。在随访第2 年，接受药物和呼吸支持治疗的人数比例均较第1 年明显下降，仅有69.7%的患者接受了慢阻肺治疗，未接受相关治疗者比例高达30.3%。其中支气管舒张剂的使用比例从第1 年的87.8%降至55.1%，各类支气管舒张剂的使用比例均下降。糖皮质激素的使用比例从第1 年的77.2%下降至48.5%，下降幅度与支气管舒张剂接近。使用抗菌药物的患者比例降至54.4%，接受呼吸支持治疗的患者比例为18.0%。

2.3 慢阻肺患者急性加重期治疗现状

总样本患者（n=6738）中，从入组日至2020年12 月31 日共识别急性加重事件32 759 次，其中，中度急性加重事件6249 次，重度急性加重事件26 510 次。46.8%的加重事件涉及支气管舒张剂，其中LABA（25.6%）和茶碱类药物（24.4%）的使用比例较高（表3）。43.3%的急性加重事件涉及糖皮质激素，包括ICS（31.8%）与全身用糖皮质激素（23.9%）。95.0%的加重事件涉及抗菌药物，其中β内酰胺类及青霉素类（53.7%）、喹诺酮类（44.1%）的比例较高。18.9%的加重事件涉及呼吸支持治疗。

表3 慢阻肺患者急性加重期药物与呼吸支持使用情况a n（%）

相比于中度急性加重，重度急性加重患者使用支气管舒张剂、糖皮质激素和呼吸支持治疗的比例更高。支气管舒张剂在重度急性加重事件中的使用比例为88.3%，远高于中度急性加重（37.0%），主要体现在LABA、茶碱类药物、SABA 等药物，其中茶碱类药物相对差异最大（80.5% vs 11.2%，P＜0.001）。糖皮质激素在重度急性加重事件中的使用比例也较高（82.8% vs 34.0%，P＜0.001），尤其体现在全身用糖皮质激素上（67.2% vs 13.7%，P＜0.001）。抗菌药物在重度急性加重事件中使用比例（89.6%）略低于中度急性加重事件（96.2%），但β内酰胺类及青霉素类在重度急性加重事件中的使用比例较高（76.7% vs 48.3%，P＜0.001）。呼吸支持治疗在重度急性加重事件中使用比例高达75.5%，在中度急性加重事件中较少使用（5.5%）。

2.4 发生不同严重程度急性加重事件患者的治疗现状比较

未急性加重组、仅中度急性加重组和重度急性加重组患者在随访第1 年的药物与呼吸支持使用情况（表4）。几乎所有发生过中度/重度急性加重事件的患者都会接受慢阻肺相关治疗，而未发生加重事件组患者治疗率为81.1%（P＜0.001）。对于支气管舒张剂、糖皮质激素和呼吸支持，重度急性加重组和中度急性加重组的使用比例均高于未急性加重组，且重度急性加重组高于中度急性加重组。其中全身用糖皮质激素（0.1%）、呼吸支持（1.5%）在未急性加重组中几乎不被使用，在另外两组中有较高的使用比例。抗菌药物在重度急性加重组和中度急性加重组被广泛使用，比例分别为96.5%和96.9%，而未急性加重组几乎不使用抗菌药物（0.2%）。

表4 发生不同严重程度急性加重患者随访第1 年的药物与呼吸支持使用情况a n（%）

3 讨论

本研究对慢阻肺患者真实世界的基本特征以及整个随访期药物和呼吸支持治疗的使用情况进行了描述，同时特别关注了急性发作期的治疗现状。研究结果表明，慢阻肺患者的平均年龄较高，合并高血压和冠心病的情况较为普遍。治疗现状评估中，整体而言慢阻肺患者的用药模式较为分散且复杂，支气管舒张剂、糖皮质激素和抗菌药物均有较高的使用比例，但考虑到仅有部分患者会发生细菌相关急性加重事件，可能存在抗菌药物用药不规范的问题。相比于中度急性加重，重度急性加重的症状更严重，导致支气管舒张剂、糖皮质激素和呼吸支持的使用比例显著增加。

研究发现，95%以上的患者会在随访第1 年接受药物治疗或呼吸支持治疗，其中支气管舒张剂的使用比例为87.8%，表明仍有约12.2%的患者未依照临床指南使用支气管舒张剂以控制疾病进展［8］。LCS/LABA 在慢阻肺患者中的使用比例最高（58.5%），远高于LABA 单药、LAMA 单药以及ICS/LABA+LAMA 三联方案的使用比例，与目前国际上慢阻肺患者的用药模式类似［7］。其次，茶碱类药物的使用比例高达48.8%，主要用于急性加重事件的治疗，与我国目前慢阻肺诊疗过程中茶碱类药物使用广泛的现状相符［8-10］。但是由于茶碱类药物治疗窗窄、不良反应多［11］，慢阻肺相关诊疗指南已推荐使用SABA 和SAMA 等不良反应较少的短效制剂替代茶碱类药物作为AECOPD 治疗的一线药物［2，8］，当前可能存在茶碱类药物使用不规范的风险。

在随访第2 年，慢阻肺患者接受任意治疗的患者比例由第1 年的95.6%降为69.7%，可能由以下2 个原因所致：一是患者在经过相关治疗以后症状缓解，患者自认为疾病已经好转从而停止用药，所以导致使用人数比例降低，即为药物治疗不持续、不依从所导致的用药人数减少，且可能会增加未来急性加重事件的发生风险；二是2020 年受新型冠状病毒感染（COVID-19）疫情的影响，患者可能通过社区服务人员或者网上购药，从而使得识别到的用药人数可能会被低估。

慢阻肺患者急性加重期中抗菌药物的使用比例高达95.0%。事实上，仅有1/3 至1/2 的急性加重事件是由细菌感染所致［2］，因此目前急性加重治疗可能存在抗菌药物用药不规范的现象。这与一项基于某市郊县医生慢阻肺规范诊疗知晓情况调查的研究结果一致，有65.1%的基层医生习惯对没有任何感染征象的慢阻肺患者预防性使用抗菌药物［12］。

对于发生不同严重程度急性加重的患者在随访期的治疗差异，重度急性加重组的患者在随访当年接受支气管舒张剂、糖皮质激素以及呼吸支持的比例显著增加。相比于中度急性加重，重度急性加重其药物的使用比例更高，这可能是由于重度急性加重患者的临床症状更严重，比如呼吸频率更高、低氧血症更严重，所以需要更多药物联合使用以控制疾病进展。尤其是全身用糖皮质激素，重度急性加重组的使用比例（75.2%）高于中度急性加重组（26.6%）和未发生急性加重组（0.1%），与临床指南的推荐一致［2，8］。药物使用比例的提高从侧面反映了重度急性加重事件严重程度高，症状危急，消耗大量医疗资源的同时也增加患者的疾病负担，因此需要开展合理有效的慢病管理（如合理用药、康复训练、定期随访等），预防急性加重事件的发生，尤其是重度急性加重事件，提高患者的生命质量，降低病死率。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，且仅使用描述性统计分析的方法，可能存在潜在的混杂因素，导致结果存在一定偏倚。其次，由于数据可及性的限制，本研究只使用了某市参保人群的医疗保险数据，可能无法识别到未在医保目录之内的药品，从而导致药物和呼吸支持治疗使用情况评估存在偏倚风险。而且，由于全国不同地区在就诊习惯、医疗水平等方面存在差异，将本研究结果外推至其他地区乃至全国时也受到一定限制。最后，本研究仅描述了发生不同严重程度急性加重事件患者的治疗差异，并未探究患者在发生不同严重程度急性加重事件后治疗模式与临床预后的影响，未来有待进一步探索。