李潇 闫梓乔 田培裕 于泓洋 窦永起

肺结节是经影像学检查发现的被肺实质包围、界限清楚、直径≤30 mm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性阴影。研究表明,直径大于8 mm的肺结节恶性概率可超过65%[1];混合性磨玻璃结节(亚实性结节)、纯磨玻璃结节(非实性结节)和实性结节的恶性概率分别为63%、18%和7%[2, 3]。因此,早期有效干预,消除结节或者延缓其增长,对预防肺癌的发生具有重要意义。肺结节中医治疗多以辨病论治为主。张晓梅认为其基本病机在于肺虚痰瘀内阻,三焦膜系郁滞、气化不利、痰瘀流窜是其演变发展的关键,治应疏利三焦、化痰散结、益气活血[4];胡凯文认为肺虚气血失调是其关键病因,治应注重顾护正气,补益气血[5];王真认为肺结节病机在于“阳化气”不及,“阴成形”太过,治以调整阴阳平衡为主[6];庞立健认为肺络郁闭是肺结节病的基本病机,治以通络为主[7]。本团队认为肺结节基础病因在于“痰”和“瘀”,病机关键在于“毒”和“虚”,这四方面因素的相互影响是造成其类型差异及演变结局的根本,治应化痰散结,益气活血通络,且随其类型不同,病邪各有侧重,治疗也应因此有所差异。现具体介绍如下。

1 肺结节为病属“有形之积”,类型不同其“积”亦异

《丹溪心法》云:“凡人身上中下有块者,多是痰……痰夹瘀血,遂成窠囊”。早期因痰而成者其结节偏虚(即纯磨玻璃结节、非实性结节),随着病情进展出现痰夹瘀血,痰瘀互结而成癥瘕或“窠囊”,即混合性磨玻璃结节(亚实性结节)或实性结节,总属痰瘀互结而成的肺内有形之积[8]。

结合肺结节的临床进程及其影像特征分析,有形之积初期生长缓慢或逐渐消散,不具备阻塞性、腐蚀性、消耗性和播散性特点,是良性结节或处于亚临床阶段即隐性阶段的早期肺癌;但积聚日久,痰瘀毒凝结,结节生长加快,若正气又不足以拒邪,则逐渐转变为显性肺癌。有关肺结节病理分析的报道显示,大多数肺结节为炎性结节,部分肺结节患者在电子显微镜下发现肉芽肿内的上皮样细胞中含有疱疹病毒粒子[9],肺小动脉和小静脉的内、外膜受累,形成肉芽肿性血管炎[10]。单纯的磨玻璃结节多直径小,预后较好,其中属癌性结节者也多为原位腺癌;而混合性磨玻璃结节,其中属癌性结节者,常有淋巴结转移及脉管、胸膜和血管壁侵犯,预后较差[11]。

因此,肺结节应区分肺结节的不同类型辨病施治,治疗目的在于早期扶助正气、消除有形之积,抑制痰瘀结聚和毒邪内生,以期消除肺结节或预防、抑制肺结节恶变。

2 肺结节核心病机为“痰、瘀、毒、虚”,但因具体差异而表现不同类型及结局

2.1 肺脏生理、病理特点决定了“痰、瘀”是发生肺结节的基本病理因素

生理上,肺主气,司呼吸,外合皮毛,敷布津液;病理上,“肺为娇脏”而易为外邪所伤,“肺为贮痰之器”而易停聚痰浊。如《杂病源流犀烛·积聚癥瘕痃癖痞源流》云,“邪积胸中,阻滞气道,气不宣通,为痰,为食,为血,皆得与正相搏,邪既胜,正不得而治之,遂结成形而有块”。故本团队认为,因外感燥热之邪(如病毒感染、雾霾、吸烟等)或寒邪化热,灼液成痰,或因此而致使肺失宣肃,津液停聚而生痰浊,是初期肺结节较为常见病因病机。其次,“脾为生痰之源”,由于饮食不节或思虑劳倦损伤脾胃,痰湿内生,停聚于肺,也可产生肺结节。一项前瞻性队列研究表明,吸烟及环境中的粉尘、农药是肺结节的危险因素,每年吸烟超过40包者患肺结节风险2.34倍于不吸烟者;重口味饮食明显增加本病发生风险,而蔬果及豆类摄入充足能降低该风险[12]。其三,精神抑郁,情志不畅造成肝失疏达,亦可能导致肺气不利、津液成痰,进而产生肺结节。

“气率血行”,血的运行有赖于气的推动。《素问·经脉别论》云,“脉气流经,经气归于肺,肺朝百脉”,肺中脉络尤多,且“肺为贮痰之器”,又主气机宣肃。由于气虚无力、气滞不行或痰阻气机,皆可致血行淤滞而成瘀,故肺之为病既多痰又多瘀。

2.2 “毒、虚”因素与“痰、瘀”的交互作用是肺结节演变不同结局的根本

痰、瘀既是病理产物,也是致病因素。痰瘀胶结,积聚成块。其初起者,瘀血未成,痰气交阻,虽属有形而其积未实(即纯磨玻璃结节、非实性结节),正如在肉芽肿形成之前的肺结节早期阶段有轻微的非特异性间质单核细胞炎性浸润或肺泡炎[13],形成非实性结节后,其内包含上皮样细胞、多核巨细胞,并伴淋巴细胞浸润,多为炎症后期缓慢吸收所形成[11],能散易消,是中医药治疗的最佳时机。瘀血既成则痰瘀互结,有形之积趋实,逐渐成为混合性磨玻璃结节(亚实性结节)或实性结节。积已既成,痰瘀结聚日久化热,可蕴生癌毒。其癌毒未生时尚为良性,但消散不易,正如部分结节病理检查所示,其中淋巴细胞浸润消失,肉芽肿常趋纤维化[14];癌毒已生,则正邪交争,其正气盛者则振奋抗邪,可围而聚结,抑制癌毒,多表现为亚实性或实性结节,虽难消散,但不易播散;如癌毒偏盛、或正不胜邪者,癌毒渐炽,灼液成痰、阻滞气血,痰瘀毒凝结,结节生长加快,可表现为亚实性结节,随着病情进展或阻塞气道,或阻遏水道,或损伤肺络,或播散周边,或耗伤气血,逐渐呈现阻塞性、腐蚀性、播散性和消耗性,表现为显性肺癌的特征。

现代病理学研究证实,部分亚实性肺结节,病理呈非典型立方或柱状上皮细胞沿肺泡和呼吸性细支气管增殖,产生局灶性非典型腺瘤性增生,继而可发展为非浸润性细支气管肺泡癌等局限性高分化肺腺癌;随着肿瘤组织逐渐发展,肺泡塌陷及成纤维细胞增殖,构成其中的固体成分[15-17],此类结节多属晚期腺癌,分化程度明显偏低,肿瘤细胞易浸润到延伸的淋巴管及相邻的支气管血管鞘中,发生淋巴结转移并侵入血管形成血行转移[18]。

《诸病源候论·积聚诸病》中说: “积聚者,由阴阳不和,腑脏虚弱,受于风邪,搏于腑脏之气所为也。”《灵枢·百病始生》曰: “壮人无积,虚则有之。”可见肺结节的形成与发展,除了上述内外致病因素和痰浊、瘀血之外,正气的虚实、脏腑的盛衰、阴阳是否平衡、气血运行是否顺达都是不可忽视的重要因素。正气不足既是肺结节发生的重要原因,也是其发展形成肺癌的重要原因。

为便于理解,自拟附图以资参阅。

图1 不同类型肺结节中医学病因病机特点与演变示意图

3 肺结节治当扶正消积、解毒防变,并结合病灶分类及辨证灵活施治

辨证施治是中医的基本原则,但现代医学的广泛应用使我们认识到,有许多疾病早期或在稳定期其机体阴阳平衡、气血运行、脏腑机能状态是平和的,传统望闻问切并不能发现异常状况,使得上述辨证分析方法无以为据,只能根据疾病自身的发生发展规律来分析其病因病机,进而制定消除病因、延缓或调转疾病发展趋势的治疗策略,最终达到消除疾病、延缓发展或延长寿命的目的,即辨病论治。对于肺结节就只能按照辨病论治的思维方法,根据其病变进程和表现特征,去分析其病机要点和“痰、瘀、毒、虚”之所偏来制定治疗策略和用药方法。尤其在现代知识条件下,还应做到中医与西医、辨病与辨证有机结合,临床处方用药做到中医学理法方药与现代药理学研究有机统一。

3.1 消除有形之积须用化痰活血、通络散结法

肺结节既为有形之积,痰瘀互结是其基本病机,只是痰、瘀在不同阶段会有所偏重,故治疗当首先以化痰为基础,正如陈士铎《本草新编》言“倘早用夏枯草,同二陈汤煎服,何至痰核之生”,故化痰祛湿常用半夏、陈皮、茯苓、薏苡仁等,同时应用夏枯草、浙贝母以化痰散结。然后根据结节的新久、大小、虚实适时、适当结合活血化瘀、通络散结之法,其病程较短、结节不大、结构偏虚者在化痰基础上适当应用活血类如丹参、当归、川芎以防瘀血内生;病程渐久,结节趋实,应加化瘀通络、破瘀消癥之莪术、郁金、地龙、土鳖虫等药破瘀散结。

现代药理学研究证明这些常用药均有抗癌抑瘤之效,如化痰药半夏可抑制人结肠癌HT-29细胞、直肠癌HRT-18细胞和肝癌HepG2细胞生长[19],夏枯草能够抑制结肠直肠癌HT-29细胞增殖、促进其凋亡并抗肿瘤血管生成[20],浙贝母可诱导白血病KG-la细胞凋亡[21]、逆转肺癌A549肺癌顺铂耐药细胞株耐药并促进其凋亡[22],茯苓多糖可抑制A549肺癌移植瘤小鼠肿瘤生长[23];活血药如丹参、川芎可消炎、抗肿瘤[24];莪术油及其活性成分能通过降低卵巢癌模型裸鼠瘤体组织中血管内皮生长因子表达抑制卵巢癌增殖[25];通络药地龙具有消炎镇痛、化痰止咳、促进微循环、抗纤维化和抗肿瘤等作用[26,27]。

3.2 清热解毒、化痰通络法可有利于消散炎症、消除癌毒

如上文所述,非实性结节多是炎症后期缓慢吸收所形成,因此常采用抗炎治疗以消除炎症类结节。此类结节中医学多属热邪夹痰、血络不畅,故应采用清热解毒、化痰、通络散结之法,因而在前述化痰散结类基础上,常加黄芩、鱼腥草、金荞麦、丹参、地龙等。由于不能排除其内癌细胞存在可能,是以用此类既可抗炎杀菌又可抗癌之药以兼顾。而对于结节日久,成为混合性结节,或结节有增大、变实趋势,可能已有癌毒之变者,更须注重清热解毒、化痰散结、破瘀通络,以阻止痰瘀毒结聚,同时注意兼顾抗癌,除前述化痰散结通络的半夏、夏枯草、浙贝母、地龙外,还应加入半枝莲、白花蛇舌草、龙葵等具有抗癌作用的清热解毒类药物。

现代药理学研究表明,上述药物确有杀菌消炎、抑制肿瘤之效,如黄芩素可活化PI3K/Akt通路减少炎症因子产生[28],黄芩苷可通过降低肿瘤组织毛细血管的通透性抑制乳腺癌移植瘤的生长[29];白花蛇舌草具有抗肿瘤、促进免疫、杀菌等多种作用,广泛应用于肿瘤治疗[30];半枝莲提取物可通过下调端粒酶活性抑制人恶性胶质瘤U251细胞的增殖、诱导U251细胞凋亡[31]等。

3.3 益气扶正对于治疗肺结节具有普遍价值

上文已述,正气不足是肺结节发生发展及恶变的重要因素,因此在肺结节的各个病程阶段,益气扶正固本都应高度重视,且应持续应用。正气的充实、脏腑的和谐、气血的顺达,不仅能避免气滞、痰湿、血瘀等生成,从而有利于结节消散或抑制其生长,还可提高机体抑制癌毒生成及播散的能力。而益气扶正固本,又包括补养和调和。

其补养重点在于补气、养血。气血为机体生命活动的基本物质,且肺结节患者多无明显脏腑虚衰、阴阳偏弱之象,补气血即可达到补养五脏、调和阴阳的作用;同时“补养”又意指缓补而非大补,肺结节治疗应注重依靠患者机体自我长养达到脏腑气血充盛的目的。是故常用黄芪、白术、当归、黄精,且尤其注重应用白术、麦芽、神曲等健脾和胃之品。

现代药理学研究表明,益气扶正药确可增强免疫、改善血流,抑制肿瘤生长。如黄芪多糖可通过促进RAW 264.7巨噬细胞分泌免疫因子抑制荷EAC瘤小鼠肿瘤生长[32],联合姜黄素能抑制缺氧条件下A549细胞HIF1-α及VEGF等血管生成相关因子的表达,促进肿瘤血管正常化[33];白术多糖可抑制结肠癌CT26荷瘤小鼠肿瘤生长并增强其免疫功能[34];黄精多糖可改善MFC胃癌荷瘤小鼠免疫功能,抑制肿瘤生长[35]。

其调和应注意提醒患者做好生活调养。肺结节患者宜放松精神、减轻压力,避免辛辣刺激和生冷炙烤食物、戒烟、合理安排作息、注意防寒保暖、预防感冒等,以此调和脏腑、气血,使其协调、顺达,从而保证机体各种机能正常运行。

总体而言,肺结节患者治应益气扶正固其本,化痰活血通络散结消其积,清热解毒抗癌防其变,并根据结节类型区分“痰、瘀、毒、虚”之所偏而有所侧重,同时注意做好日常生活调养。

4 病案举隅

患者男性,58岁,工人。 2021年1月14日体检发现肺结节进行性增大来诊。

患者2018年体检胸部CT发现双肺多发直径小于4 mm的微结节,未予诊治。2020年体检复查CT,右肺中叶一较大磨玻璃结节,直径8 mm;2021年1月复查示增至13×12 mm,结节内密度不匀,边界模糊。未行PET-CT及穿刺活检,因西医无治疗药物且暂不愿手术,故寻求中医治疗。患者仅诉活动后胸闷憋气,余无不适,纳可寐安,二便调,精神体力可,望诊及脉诊亦无明显异常。平素喜烟酒,烟每天60支,酒每天300余毫升。

该患者经诊断为肺结节,病机属痰瘀互结,法当益气化痰活血,通络散结消癥。拟方:生黄芪、生薏苡仁各20 g,炒白术、酒当归、夏枯草、浙贝母、百部、川芎、郁金、莪术、地龙、炒黄芩、生栀子各15 g,清半夏、葶苈子各10 g,炙甘草6 g。每日一剂,水煎服。嘱患者长期服用,正常作息,忌烟酒及生冷、辛辣刺激饮食,注意保暖,保持情绪舒畅,定期复诊。连服6个月余,其间劳累后胸闷憋气症状好转,处方应时令、气候等有些许微调并无改动。2021年7月29日复查CT示肺结节无增大,外周血肿瘤标志物CYFRA21-1 3.72 ng/mL,CEA 5.75。为防癌变,前方去百部、川芎,加金荞麦、白花蛇舌草、拳参各15 g。2022年3月17日复查,示肺结节缩小至8.7×7.5 mm,外周血肿瘤标志物正常。

按 该患者为典型肺结节病例,且结节进行性增大,除活动后胸闷憋气外并无不适症状,望诊及脉诊亦无异常。是以辨病论治。肺结节属痰瘀互结,始终以益气养血扶正固其本,清热化痰、化瘀通络散其结;因其类型为磨玻璃结节(非实性结节),此类结节多是炎症后期吸收缓慢所形成,故用炒黄芩抗炎散结;后期其结节密度不匀,边界模糊,且久未消散而有蕴“毒”癌变之虞,是以又加用清热解毒抗癌用药白花蛇舌草、拳参等,不仅控制了结节的增长、抑制了癌变,还达到使结节缩小的效果,表明本病病机关键在于“痰、瘀、毒、虚”,治疗应“以益气扶正固其本,以化痰活血通络散结消其积,以清热解毒抗癌防其变”的认识正确,方法有效,可供参考借鉴。