周杰栋，林辉，廉姜芳，郭航远

作者单位： 312000 浙江省绍兴，绍兴文理学院医学院（周杰栋、郭航远）；宁波市医疗中心李惠利医院（林辉、廉姜芳）

心房颤动（简称房颤）是一种十分常见的心律失常疾病，且随着年龄的增长发病率迅速上升，其主要表现为心房原有的规律电活动丧失，而被杂乱无序的颤动波取代，是严重的心房电活动紊乱。国内最新的一项大样本流行病学调查报告显示，我国的房颤患病率达到了2.3%[1]，而在2004 年国内发病率还仅为0.61%[2]。房颤不仅影响心脏射血功能，也会引起附壁血栓的形成，而附壁血栓的脱落可导致缺血性脑卒中等并发症，严重时可危及生命。所以房颤不仅严重影响人们的生命质量，更造成大量医疗资源消耗和家庭经济负担。房颤的发病机制是多方面的，主要包括折返机制、异位局灶自律性增强、自主神经张力改变、炎症及氧化应激、心房重构和遗传因素等。模式识别Toll 样受体4（TLR4）及其下游的NF- b 通路是经典的介导炎症与氧化应激的重要途径，对心脏的功能有着重要的影响。本文就TLR4/NF- b 信号通路在房颤中的作用进行综述，为房颤的防治提供更多的思路与参考。

1 TLR4/NF- b 信号通路概况

Toll 样受体是广泛存在于许多物种中的模式识别受体，既可以识别外部刺激，如病原微生物，也能识别内部物质，如肿瘤或细胞损伤，并在免疫反应中发挥重要作用[3]。目前，已经在人类中鉴定并发现了10种TLR，其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR10 存在于细胞膜上，而TLR3、TLR7、TLR8 和TLR9 在细胞质中表达。TLRs 的信号主要通过MyD88 和TRIF 进行传递，各种TLR 亚型之间存在一定差异；除TLR3 以外的所有TLR 都需要MyD88才能加入TIR 域。TLR3 和TLR4 配体募集连接蛋白TRIF，而TLR2 和TLR4 信号不仅需要MyD88，还需要Mal/TIRAP 的合作[4]。

TLR4 是TLR 家族的重要成员，也是目前研究最广泛的受体之一。它的天然配体脂多糖（LPS）是一种强效刺激物，可以诱发剧烈的炎症反应[5]。MyD88 和TRIF 途径参与了TLR4 激活后细胞中的信号转导。在MyD88 依赖性途径中，TLR4 和髓样分化蛋白2（MD-2）在结合其配体后形成二聚体，结合到MyD88 的TIR 结构域，形成活性TLR4/MyD88复合物，然后激活IL-1R 相关激酶4（IRAK4）、IRAK1、IRAK2 和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6），从而诱导I K 活化并最终激活NF- B 途径[6]。不同的是，TLR4 激活的非MyD88 依赖性途径，即TRIF依赖性途径，与干扰素的表达密切相关[7]。

NF- B 通路是炎症反应中的关键通路，在各种炎症状态中起重要作用。目前已知5 种NF- B 蛋白：p50、p65、p52、RelB 和c-Rel[8]。在没有外部刺激的情况下，NF- B 蛋白p50/p65 与抑制蛋白I B 结合形成无活性的三聚体，存在于细胞质中。当外部刺激作用于相应的受体时，如当LPS激活TLR4 时，NF- B 可以通过经典途径被激活，磷酸化的I B 从三聚体解离，导致p50/p65 易位到细胞核并引起炎症因子基因的广泛表达，引发强烈的炎症反应；此外，上调的炎症因子可以进一步激活NF- B，形成正反馈机制[9]。其中，NF- B 激活后产生的IL-1 、TNF-等因子对中性粒细胞有强烈的趋化作用，引起炎症细胞浸润。

2 TLR4/NF- b 对房颤的影响机制

2.1 炎症途径 炎症是机体用于抵抗外来病原入侵或清除体内异己物质的一种反应，但是过度激活的炎症反应有时会对机体产生不同程度的损害。而房颤的发生与炎症也有着密切的联系[10]，临床研究表明，相比于健康人，在房颤患者中NF- B、TLR4 和Myd88 相关分子表达水平更高[11]。

TLR4/NF- b 通过炎症反应影响房颤的机制是多方面的。首先NF- B 分子会抑制编码心脏Na 通道的基因转录，以响应炎症反应动员，而Na 通道的减少则是造成房颤的一个重要原因[12]。其次，TLR4/NF- b 下游分子之一NLRP3 的激活也是一个重要的因素，NLRP3 是导致心肌细胞焦亡的标志性分子，其导致房颤的潜在机制可能包括促使钙离子从肌浆网的异常释放[13]，而自发性钙释放事件导致内向的钠-钙交换电流增加而外向电流IK1 减少，从而引起自发去极化，这大幅增加了房颤的易感性[14]。此外，下游分子TNF- 可导致心肌细胞发生凋亡，从而造成心脏传导的差异性[15]。另外炎症介质的产生影响心肌细胞与其他细胞之间的连接与通信，造成电活动紊乱，从而增加房颤的发生率[16]。

2.2 氧化应激途径 活性氧（ROS）是氧化应激的主要效应分子，人体组织中ROS 的来源包括线粒体电子传递链、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、非偶联一氧化氮合酶和花生四烯酸代谢途径等。心脏组织中的ROS 主要来源于线粒体电子传递链、NADPH 氧化酶和黄嘌呤氧化酶[17]。

TLR4 及其下游效应分子NF- B 的激活可抑制心脏线粒体呼吸链复合体的表达，导致线粒体呼吸链功能障碍和ROS 产生，TLR4 活化时氧化应激水平的增加也与过氧化氢酶和谷胱甘肽等内源性抗氧化物质的减少有关[18]。TLR4/NF- B 的激活会诱导ROS 的表达，但ROS 也可以作用于TLR4，激活NF- B刺激炎性因子的表达[19]。ROS 导致房颤的机制是多方面的，且与炎症机制有着千丝万缕的联系。首先，ROS 会引起局部炎症反应，这与TLR4 的相互作用有关[20]。此外，ROS 导致兰尼碱受体（RyR2）高度磷酸化，激活钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ），使心肌细胞肌浆网释放钙离子，从而导致房颤等心律失常的发生[21]。值得一提的是，过量产生的ROS 可以直接影响离子通道的功能和动作电位的传播，增强晚期Na+电流从而诱导早期后去极化（EAD）和延迟后去极化（DAD），促进房颤的形成[22]。

2.3 心房纤维化 心房纤维化指的是成纤维细胞为了响应病理情况而过度增殖，从而导致细胞间质中基质蛋白等物质沉积增加的一种病变，可分为修复性纤维化和间质性纤维化。修复性纤维化指的是纤维结缔组织替代了坏死的心肌细胞，而间质性纤维化则是细胞外基质沉积过多所致。目前已知心房纤维化是导致房颤发生的重要原因之一[23]。

TLR4 和NF- B 可以诱导成纤维细胞活化并介导心房重塑[24]。TLR4/NF- B 介导心房纤维化的机制主要可归纳为介导炎症反应、促进成纤维细胞增殖和活化、增强TGF- 的作用3 点。TLR4/NF- B 是免疫反应的重要介质，其激活会导致大量细胞因子的表达，如IL-1 、IL-6 等[25]。IL-1 刺激基质金属蛋白酶（MMP）等细胞外基质蛋白表达，为成纤维细胞迁移创造条件，而IL-6 已知会增加成纤维细胞增殖，引起心房肌纤维化[26]。此外，TLR4/NF- B 不仅增加TGF- 的表达，还诱导成纤维细胞转化为纤维细胞并释放胶原[27]。TLR4/NF- B激活还可增加细胞对TGF-的反应性[28]，进一步增强TGF- 对纤维化的作用。

心房纤维化造成房颤的原因主要可以归结为影响心房的传导性。成纤维细胞和纤维细胞的数量增加，以及细胞外基质的沉积很大程度上破坏了心肌束的连续性，心肌细胞之间的缝隙连接形成也受到影响，这大大减慢了电信号的传导速度，最终形成了单向传导阻滞[29]。对房颤患者进行电生理相关的测试，发现心房内确实存在与肌束平行延伸的阻滞线，这进一步证实了纤维化会破坏心房正常传导结构，促进折返回路形成从而引发房颤[30]。

3 TLR4/NF- B 与房颤相关的器质性疾病

高血压在房颤原因中占9.3%～22.6%，急性心肌梗死患者房颤的发生率为10%～15%[31]，可见这些器质性疾病对于房颤发生的重要性。TLR4/NFB也会促进高血压、心肌梗死等器质性疾病，而这些疾病都是引起房颤的常见病因。

TLR4 引起高血压的机制一方面是与肾素血管紧张素系统密切相关。TLR4 可以促进AngII 的表达[32]，不仅如此当脑内TLR4 被阻断时，Ang II 的升血压效果变得微弱了许多，这进一步表明了AngII诱导高血压的效应似乎一部分也是由TLR4 介导的[33]。由此可见TLR4 在肾素血管紧张素系统方面有着较为广泛的调控作用。另一方面，TLR4/NF- B介导的高血压反应与炎症依旧有着千丝万缕联系。TLR4/NF- b 介导的炎症刺激会引起TNF- 、IL-1的分泌，而通过特殊方法降低这些炎症因子水平时，高血压可以得到显著控制[34]。

TLR4/NF- B引起的炎症、氧化应激及焦亡等都是造成心肌细胞死亡的关键因素。动物实验已经证明，当小鼠受到缺血缺氧等损害时，TLR4 高表达的小鼠会遭受更严重的损害，主要表现为心脏的梗死面积更大[35]。而在心肌梗死发生后，TLR4/NF- b 介导的炎症及交感神经亢进使得心脏在梗死发生后易并发恶性心律失常，而这在TLR4/NF- b 被抑制后会有明显的改善[36]。以上研究数据都表明TLR4/NFb 对于心肌梗死的发生发展起着重要的作用。

4 总结与展望

炎症反应的本意是对抗外来入侵，并清除体内的肿瘤细胞、衰老细胞等；但过度的炎症则会给机体带来一系列的不良反应，如房颤等。TLR4/NF- b 引起房颤的原因包括炎症、氧化应激、促进心房纤维化等，而笔者认为，诸多机制的核心都离不开炎症，因为TLR4/NF- B 信号通路是一条炎症应答的枢纽通路，主要介导了革兰阴性杆菌细胞壁成分LPS 引起的脓毒血症发生。

对TLR4/NF- b 进行抑制可以减轻房颤易感性，但由此可能会增加继发性感染的风险，所以寻找一个最佳的平衡点显得尤为重要。此外，鉴于房颤患者中TLR4 与NF- b 分子的表达水平较正常人高，是否可以将TLR4 和NF- b 分子的表达水平纳入为房颤风险筛查评估量表的其中两个指标，用于预测高风险人群的房颤易感性，这或许是一项很有意义的研究。不仅如此，目前针对房颤的药物大多数是从心脏电生理角度入手研发的，那么鉴于TLR4/NF- b 在房颤中的重要地位，是否可以从炎症这一局部微环境的视角入手，这也是值得我们思考的一个方向。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突