岑莉超，胡佳勒，金阳宏，廉姜芳

作者单位： 315211 宁波，宁波大学医学部（岑莉超、胡佳勒、金阳宏）；宁波市医疗中心李惠利医院（廉姜芳）

长QT 综合征（LQTS）是一种罕见的遗传性疾病，与心律失常性晕厥、多形性室性心动过速和心源性猝死的易感性增加有关[1]。LQTS最早由Meissnery于1856 年被报道。20 世纪90 年代，3 个与常染色体显性遗传形式的LQTS 相关的基因：KvLQT1（KCNQ1），人 类 醚-à-go-go 相 关 基 因（hERG，KCNH2）和SCN5A 被发现[2-3]。随着人类基因组测序技术的完善，LQTS 被分为LQT1 ～LQT17 17 个亚型[4]。其中由hERG基因（hERG）突变引起的LQT2约占已知总突变的45%，主要表现为其编码的快速激活延迟整流钾电流（Ikr）减少和心室复极延迟[5]。hERG 通道在人类海马体cDNA 文库的同源性筛选中首次克隆，由位于染色体2q7-35 上的KCNH36 基因编码[6]。该蛋白质由4 个共同组装的 亚基形成，每个亚基包含6 个跨膜片段（S1 ～S6）：前4 个片段充当电压传感器域，可感知膜电位的变化，最后2 个形成孔隙区域[6]。此外，hERG 蛋白还含有N 端Per-ARNT-Sim 结构域，C 端C 接头结构域和调节通道激活和失活的C 端环核苷酸结合同源结构域[7]。野生型hERG 通道（hERGWT）蛋白最初以核糖基化前体的形式在内质网合成，经高尔基体修饰，最终形成位于细胞膜表面的分子质量约为155 kDa 的成熟蛋白[8-9]。hERG 通道的特征在于一种特殊的动力学行为，包括缓慢的激活和失活，以及快速的电压依赖性失活和从失活中恢复。

有研究提示，药物、环境影响激素水平表达增加了LQTS 发生率，如过量的肾上腺素会促发扭转型室性心动过速的发生，尤其是LQTS 的围产期患者因肾上腺素能刺激（压力、疼痛及突然的噪声）会诱发心脏骤停，甚至危及生命[10]。本文主要就应激及激素的变化对LQT2 患者的影响进行讨论，并以血管紧张素、性激素为模型，进行激素诱导LQTS发病机制的综述。

1 应激对LQT2 患者QTc 间期的影响

应激在人体的发生发育全程都会出现，而人体应对环境或稳态变化（即应激源）主要依赖于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的神经内分泌信号级联反应的激活[11]。HPA 轴响应或感知应激源而被激活，最终导致肾上腺产生和分泌应激激素皮质醇。这些激素作用于几乎所有组织，以促进全身的压力反应。当应激源急性升高时，糖皮质激素可诱导有益且对生存不可或缺的生理和行为改变。然而，慢性应激或疾病状态导致的糖皮质激素持续升高是有害的，会增加心律失常尤其是LQTS 患者的发病风险[12]。

在特定的触发因素（听觉刺激、运动、情绪和无唤醒的睡眠/休息）下，LQTS亚型应激诱导的心血管事件有所差异。Wilde 等[13]基于单链构象多态性分析提出，相较于运动相关的心脏事件在LQT1 患者的临床表现中占主导地位，听觉刺激作为心律失常事件的触发因素仅见于LQT2 患者，并表示听觉刺激引发的心律失常事件可作为区分LQT2 和LQT1患者的参考之一。Schwartz 等[14]发现LQT2 患者在运动期间发生事件（晕厥、心脏骤停、猝死）的可能性较小，而在休息/睡眠期间发生事件的可能性较大。LQT2 患者在服用-受体阻滞剂后，对噪声的反应减弱，并降低了噪声诱导的QTc延长，表现为心率和QTc反应与LQT1 患者相似，这证明-受体阻滞剂的保护作用，且进一步证实了休息时突然的听觉刺激作为一种应激形式可触发LQT2 患者发生心脏事件[15]。

不同性别人群在应激下通过激素导致不同的电生理表型。大量证据支持性腺激素在驱动急性HPA轴活动的性别差异中的组织和激活作用[16]。但需排除性染色体效应的可能性，这些效应与或不与性腺类固醇一起调节HPA 活性。LQT2 基因型妇女在产后9 个月出现心脏事件的风险明显增加，这可能与产后出现的心理压力、性激素水平变化、哺乳、睡眠模式改变、照顾婴儿相关的生活方式改变及突然听觉刺激（如婴儿啼哭）有关，这些因素可能是LQT2患者的触发器，并导致患者出现心律失常等相关不适。Khositseth 等[17]发现KCNH2（LQT2）突变存在于大多数经历产后猝死、心脏骤停流产或晕厥的患者，这可能是LQT2 基因型孕妇产后发生心脏事件风险高的因素之一。

2 激素对LQT2 患者QTc 间期的影响

2.1 血管紧张素Ⅱ（Ang II） 接触应激源后，人体将处于交感神经兴奋的状态，可促进肾素及皮质激素增多。越来越多的研究提示肾素-血管紧张素系统（RAS 系统）与LQT2 患者心律失常的发生有关。RAS 在维持心血管稳态中起着关键作用，Ang II 作为RAS 的主要效应因子已被证明可以调节心肌细胞的离子通道功能。Wang 等[18]证明Ang II 通过与心室肌细胞中PKC 通路相关的AT1 受体对hERG电流产生抑制作用，这证实了高Ang II 水平与心律失常的发生有关。

Cai 等[19]研究提示Ang II 对AT1 受体的持续刺激通过PKC 激活成熟的hERG 通道蛋白降解，从而下调细胞表面hERG通道蛋白表达；而质膜中hERG蛋白的丰度是hERG 电流的关键决定因素。这提示Ang II 通过下调离子通道丰度，参与慢性心脏病的心电重构。有研究表明，Ang II 的刺激增加了PML SUMOylation 和相关核体（NBs）聚集，促进了Pin1的募集；Pin1 易位到PML-NBs 导致TGF- 1 上调，最终通过PKA 激活抑制hERG 表达。病理条件下，RAS 活性的增加会导致心室肥大和重塑的发展。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）是目前临床预防心力衰竭患者心律失常的有效药物。Ang II 对hERG 蛋白的抑制作用可能为RAS 抑制剂的临床作用提供了解释。

2.2 性激素 性激素包括雌激素、孕激素和雄激素，其化学本质是脂质，因此其可以通过细胞膜进入胞质，与性激素受体形成复合物，并结合于细胞核发挥心脏离子通道的转录调节作用，这为LQT2 基因携带者发生心脏事件中性别差异可能由性激素引发提供了理论依据。如LQT2 患者在出生及儿童期均未观察到性别差异；在成年人中，LQT2 的女性患者发生心脏事件的风险显著高于同龄男性[20]。

据报道雄激素可增加LQT2 的心律失常风险。天然的雄性激素为睾酮，受脑垂体和下丘脑的调节，在正常生理状态下，与男性相比，女性的复极相对较慢，QTc间期更长，以睾酮水平异常为特征的病理条件可显著改变这些心电图模式，这表明睾酮是心肌复极化存在性别差异的原因之一[21]。另有研究表明睾酮可促进心脏复极电流，导致更短的QTc间隔[22]。此外，多囊卵巢综合征（PCOS）作为一种常见的女性激素障碍疾病，以雄激素分泌过多为主要特征，患者的QTc间期较短，并且与睾酮水平升高呈负相关[23]。Ridley 等[24]首次证明在生理浓度下的睾酮对人类细胞的hERG 通道存在正向调节作用。

有研究表明，孕酮会缩短动作电位，而雌激素会延长QTc 间期[25]。雌激素和孕酮显示出对心脏钾通道活性产生相反的影响可能取决于激素浓度。Kurokawa等[26]证明雌二醇（E2）可通过下调hERG通道抑制Ikr 通道，延长女性QT 间期。而Anneken 等[27]发现E2 能够通过增强的雌二醇 受体介导的热休克蛋白（HSP90）相互作用增加hERG 通道膜转运及复极化电流。E2 生理状态下的低浓度表现为抑制Ikr，进而延长QTc 间期和APD 时程；但怀孕期间，E2 可较未孕女性高几十倍，这可以解释女性妊娠时期发生心脏事件风险降低。

在健康人群中，月经周期会引起QTc 间期的动态变化，这与月经周期内波动的性激素有关。有研究发现人群对药物伊布利特诱导的获得性LQTS中的QTc反应也存在月经周期差异，伊布利迪诱导的QTc延长在月经期及排卵期较为明显，而黄体期最少[28]。这提示孕酮对药物引起的心律失常有保护作用。

针对LQT2 绝经后女性进行心脏事件发生风险的评估发现，更年期的开始与心脏事件（主要是晕厥反复发作）风险增加有关[29]。绝经妇女通过单独服用雌激素，心肌复极可轻度延长；在此基础上联合应用雌激素及黄体酮的治疗效果与不治疗组结果相似。这表明黄体酮可通过拮抗雌激素对心肌复极的影响以逆转这种作用，并可能阻止雌激素所致的复极延长[30]。

一项实验以青春期前去卵巢的转基因LQT2 兔为模型，分别进行了E2、孕酮、二氢睾酮和安慰剂治疗，发现接受孕酮处理的LQT2 兔心律失常发生率较安慰剂组低，而E2 则相反，这证实了孕酮的保护作用[31]。研究认为E2 和孕酮两者作用的机制与Ica,L电流的密度有关。Ca2+可触发LQT2 兔心脏早期后去极化和尖端扭转型室性心动过速[32]，Ca2+振荡可能是LQT2 模型中早期后除极（EAD）形成的重要触发因素。孕酮组因增加的Ca2+再摄取，缩短了Ca2+瞬态持续时间，降低了Ica，L；而Ca2+瞬态振荡未能启动EAD，导致孕酮组兔的EAD 形成率显着降低。相反，E2 组增加了Ica，L电流的密度，导致更长的不应期。除Ica，L 的作用外，E2 组的IKs 电流明显高于其他组，IKs 电流可通过缩短快速心率下的QTc 导致QT/RR 斜率变陡。E2 诱导Ica，L 和IKs 的增加促进了心脏事件的触发[33-34]。这种差异印证了性激素在LQTS患者病程发展中的重要性；因此，监测患者的性激素水平或许能改变患者的临床病程，有助于对LQTS 患者的临床管理。

3 总结与展望

LQT2 具有显著的临床特征及性别差异，通过触发心脏事件条件的不同，可为临床上辨别LQT2 提供参考。在给LQTS 患者设计临床用药方案时，对性激素如睾酮替代治疗、E2 及孕酮治疗时，应更为谨慎，长期的E2 治疗会增加心脏事件[30]。对LQT2女性患者的不同阶段进行监测，针对各阶段的危险因素提前管理并配合适当的药物治疗。除此之外，对确诊患者进行生活方式的管理，如减少日常特别是休息睡眠时的听觉刺激，有望提高患者的生存率和生活质量。针对LQT2 的发生、发展与治疗仍有待进一步研究，更精确的发生机制有助于临床早期患者筛查及药物研发。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突