曾 莉 姜升阳 葛俊炜 张 璇 鲁 成 庄少伟 徐迎辉 居海宁

(上海中医药大学附属上海市第七人民医院心内科,上海 200137)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征,是各种心脏疾病的严重和终末阶段。据国外统计,人群中CHF的患病率约为1.5%～2.0%[1]。我国对35～74岁居民抽样调查中发现,CHF患病率为0.9%,约有400万CHF患者,CHF正成为我国目前心血管疾病领域的突出问题[2]。多数CHF患者存在不同程度的贫血,而且贫血的发生率及程度与CHF的严重程度呈正相关,作为继吸烟、糖尿病、动脉性高血压、高脂血症四大心血管危险因素之后的第5个心血管危险因素[3],贫血不仅和高住院率、低运动耐量、高纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级、高并发症及低生活质量有关,还可导致更高的死亡率。有研究表明,纠正贫血可以明显减轻CHF患者的临床症状、改善中远期预后[4-5]。因而近年来治疗贫血已成为CHF治疗的一个新靶点。但CHF伴发贫血的发病机制尚未完全阐明,治疗方法仅限于使用促红细胞生成素(EPO)、铁剂和输血等,缺乏特效治疗措施。2019年5月至2021年4月,我们在西医常规治疗基础上予坎离煎治疗CHF伴贫血患者40例,并与西医常规治疗40例对照,观察对心功能及贫血相关指标的影响, 结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部80例均为上海中医药大学附属上海市第七人民医院心血管内科收治的CHF伴贫血患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组40例,男23例,女17例;年龄50～78岁,平均(68.55±6.26)岁;CHF病程3～8年,平均(4.52±0.46)年。对照组40例,男20例,女20例,年龄50～78岁,平均(68.76±6.03)岁;CHF病程3～8年,平均(5.37±0.53)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照Framingham的CHF诊断标准[6]。伴有贫血:男性血红蛋白(Hb)<130 g/L,女性Hb<120 g/L。

1.2.2 纳入标准 符合CHF及贫血诊断标准;年龄40～80岁,性别不限;病程大于6个月;NYHA心功能分级为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级[7];伴有贫血,且Hb>60 g/L。

1.2.3 排除标准 不符合CHF诊断标准者;严重肝、肾功能不全,严重高血压、低血压或休克者;年龄40岁以下或80岁以上者;过敏体质者;恶性心律失常、全身感染难以控制者;由肺梗死、急性心肌梗死等急症导致的心力衰竭;其他疾病(肿瘤、造血异常性疾病)导致的贫血患者。

1.2.4 剔除标准 出现严重不良事件,对本研究药物过敏患者;病情加重,出现严重并发症或病情迅速恶化者应终止试验;未能按要求服用药物者。

1.3 治疗方法 2组均积极治疗原发病;禁烟酒,低盐饮食,限制水分摄入量(出量大于入量);劳逸结合,运动适量,避免过劳。

1.3.1 对照组 予西医常规治疗,包括低流量吸氧(1～2 L/min),抗感染,祛痰,解痉平喘,强心,利尿等治疗,口服维铁缓释片(广州迈特兴华制药厂有限公司,国药准字H10930170)1片,每日1次饭后口服。并根据病情变化调整方案。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予坎离煎治疗。药物组成:生黄芪30 g,附子12 g,白术12 g,白芍12 g,猪苓15 g,茯苓15 g,车前子30 g,麦冬15 g,三棱10 g,葶苈子30 g。日1剂,水煎2次取汁100 mL(控制摄入量),分早、晚2次口服。共治疗4周。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗4周。观察期间如无特殊情况,基础治疗的西药不改变剂量或品种。不再服用其他相关中药制剂。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 实验室指标 ①血常规:2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血,检测Hb、红细胞计数(RBC)、红细胞比容(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、平均血红蛋白含量(MCH)。②血清铁代谢相关指标:血清铁(SI)、总铁结合力(TIBC)、铁蛋白(SF)、转铁蛋白饱和度(TSAT)。③C反应蛋白(CRP)。④B型钠尿肽(BNP)水平。

1.4.2 心功能 2组治疗前后行心脏彩超,记录左室射血分数(LVEF)。

1.5 疗效标准

1.5.1 心功能疗效标准 依据NYHA心功能分级[8]制定疗效评定标准。显效:NYHA心功能分级达到1级或心功能分级进步2级或以上;有效:NYHA心功能分级进步1级以上,而不足2级;无效:NYHA心功能分级进步不足1级;恶化:心功能恶化1级或1级以上。

1.5.2 临床症状疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]制定疗效评定标准。显效:症状(心悸、胸闷、水肿、咳喘、痰多)消失或明显改善;有效:症状轻微改善;无效:症状无明显改善;恶化:症状加重。

2 结果

2.1 2组心功能疗效比较 治疗组心功能总有效率95%(38/40),对照组总有效率87.5%(35/40),治疗组的心功能疗效优于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组心功能疗效比较 例(%)

2.2 2组临床症状疗效比较 治疗组临床总有效率95.0%(38/40),对照组总有效率80.0%(32/40),治疗组的疗效优于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床症状疗效比较 例(%)

2.3 2组治疗前后血常规指标比较 治疗组治疗后Hb、RBC、MCH均较本组治疗前升高(P<0.05),HCT降低(P<0.05),对照组治疗后Hb升高(P<0.05),且治疗后治疗组Hb高于对照组(P<0.05),HCT低于对照组,比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血常规指标比较

2.4 2组治疗前后CRP及铁代谢指标比较 治疗组治疗后SI、TSAT均升高(P<0.05),CRP、SF降低(P<0.05),对照组SI升高(P<0.05)。2组治疗后各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后CRP及铁代谢指标比较

2.5 2组治疗前后BNP、LVEF比较 2组治疗后BNP均降低(P<0.05),LVEF均升高(P<0.05),且治疗组治疗后BNP低于对照组(P<0.05),2组治疗后LVEF比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后BNP、LVEF比较

3 讨论

随着全球CHF患者数量的逐年增长,贫血在CHF患者中占比例也逐年升高。CHF伴贫血不同于一般的贫血,因为心力衰竭发生时,心脏泵血能力减退,为机体提供的能量减少,使整个机体处于低氧的状态,需要增加Hb来携氧供能,而CHF患者本身无法供应更多Hb。而贫血的发生,使得机体组织呈现出低氧状态,通过神经体液机制增加水钠潴留来纠正低氧状态,进一步加重了心脏负担。当整个机体缺氧时,心脏的能量代谢无法得到完全的供应,导致CHF进一步加重,心输出量也会下降,使CHF与贫血形成了恶性循环。已经有研究表明,贫血是导致心力衰竭最重要的危险因素[10]。所以,CHF发生时需要预防贫血,当贫血已经发生时就需要积极治疗,才能避免心力衰竭的加重。目前常用口服或静脉输注的形式使用铁剂,以促进红细胞生成治疗慢性病贫血。口服虽然相对安全,但是对患者胃肠黏膜仍有一定的刺激作用,心力衰竭患者胃肠消化能力普遍偏弱,因此临床使用也会受限。

中医学关于CHF的症状描述最早见于《内经》,《素问·逆调论》中提及“夫不得卧,卧则喘者,是水气之客也”,《灵枢·水胀》中有“水始起也,目窠上微肿,如新卧起之状”,《素问·痹论》“心痹者,脉不通,烦则心下鼓,暴上气而喘,噎干善噫,厥气上则恐”,《伤寒论》中提出“水停膈下,咳逆倚息,短气不得卧,其形如肿,为支饮”,《金匮要略》曰“凡食少饮多,水停心下,甚者则悸,微者短气”。目前,中医学者普遍认为CHF病因病机为本虚标实,本虚为阴虚、气虚、阳虚,标实为痰饮、水停、血瘀。《灵枢·决气》记载“中焦受气取汁,变化而赤,是谓血”,《血证论》云“食气入胃,脾经化汁。上奉心火,心火得之,变化而赤,是之谓血”。所以,心力衰竭耗损气血,而使血液亏损;心力衰竭而致心阳虚,无以温煦脾土,“脾为气血生化之源”,《景岳全书》中云“血者,水谷之精也,源源而来,而实生化于脾”,《血证论》云“脾气不布,则胃燥而不能食……土虚而不运,不能升达津液,以奉心化血,渗灌诸经”。心力衰竭之心气不足,无以推动血行,导致瘀血形成,瘀血致新血不生,发生贫血。

蒋梅先等[11]认为,CHF的发生与心、肾关系最为密切。心居于上焦,在上者主降,则心火下降,资助肾阳,温煦肾水,故肾水不寒。肾居于下焦,在下者主升,则肾水上升,滋养心阴,制约心阳,使心阳不亢。心火上升与肾水下降,二者一升一降,水火互助,以达到阴阳和会之状态。心藏神,主一身精神思维之活动,肾藏精,肾精可化气生神。精能生神,神可御精,精血同源,二者相互转化。肾主水,指肾脏可以对全身水液代谢进行调节。若肾阳不足,命门火衰,则肾气蒸腾气化失司,不能分清降浊,津液输布失常而化生水湿,津液输布失调,不能温煦心阳,则心阳不振。此时就会出现水肿、心悸、少尿、胸痛等症状。坎离煎是蒋梅先教授继承全国名老中医张伯臾教授学术经验而创制的心力衰竭验方,是针对上述病机而组方的益气温阳、活血利水之方药。以黄芪、附子为君,温振心肾阳气以行水,利水;臣以白术、茯苓、猪苓健脾利水;佐以葶苈子、三棱、车前子泻肺蠲饮,祛瘀利水;白芍、麦冬为使,敛阴和营,一以牵制附子温燥之性,二使该方无利水伤阴之虞。诸药合方,使心阳(离火)得振,肾水(坎水)蒸腾上济,血利水行,而无饮停瘀血之虞,因而得名坎离煎。临床研究已证实该方治疗CHF患者的疗效可靠,可提高CHF患者心功能,改善动脉功能[12-13]。尤其是在近年的单病种研究中发现,坎离煎能显著增加CHF患者6 min步行距离,提高CHF患者的活动耐量[14],坎离煎颗粒还能改善冠心病患者左室收缩功能,加速动脉内血流,稳定内皮功能[15]。实验研究显示,坎离煎能显著降低腹主动脉缩窄大鼠的外周血压,改善压力负荷超载诱导的舒张性心力衰竭,改善心肌间质重构,改善心脏功能[16-17]。

铁是人体必不可缺的元素,健康成人体内总铁含量为3～5 g,是形成血红素的必需原料,是组成Hb的重要部分。成人每日可从饮食中摄取铁1～2 mg,人体每天需要利用20～25 mg铁元素,故机体铁处于一个不断吸收、利用、储存、循环的动态平衡中。巨噬细胞吞噬衰老的红细胞后,而重新释放出铁元素[18],一方面释放后的铁元素以铁血黄素或SF的形式储存于细胞中,另一方面会通过SF的形式透过细胞膜进入血浆中,作用于红细胞的生成。当机体表现为铁元素减少时,小肠和巨噬细胞就会通过加速吸收和释放来提高体内铁元素,反之则会降低吸收和释放速度。在慢性炎症状态下,炎症因子作用于肠上皮细胞和巨噬细胞表面的膜铁转运蛋白,使其内化降解,进而抑制肠道吸收铁及巨噬细胞和肝细胞释放铁,从而导致机体SI水平降低,减少可利用铁,导致贫血[19]。CHF伴随的贫血,之所以疗效不如单纯性的缺铁性贫血容易纠正,是因为慢性炎症状态导致的。CRP是代表机体炎症状态或水平的蛋白,是炎症反应中最敏感的蛋白之一。本研究结果显示,坎离煎能降低CHF伴贫血患者CRP,改善机体的炎症状态。

SI是血液中与运铁蛋白结合而成的铁,是最常用的检测机体铁含量的一个指标。SF是Fe3+形成的复合物,是铁的贮存形式,维持体内铁的供应和Hb的相对稳定,作为判断是否缺铁或铁负荷过量的指标。TIBC是指每升血清中的转铁蛋白所能结合的最大铁量,实际反映血浆转铁蛋白的水平。血清中还有极少量的铁与其他的蛋白质结合,因此TIBC结果也不能完全反映出体内转铁蛋白的含量。TSAT是指血清铁与转铁蛋白结合能力的比值,即SI除以TIBC的百分比(TSAT=SI/TIBC×100%),它对体内铁缺乏比SI和TIBC更敏感,其临床意义更大。不能仅凭SI、SF等指标的结果来决定是否需要补铁及作为补铁治疗过程中观察指标,同时需要结合TIBC、TSAT等指标的检测结果来全面具体评估患者铁代谢情况。本研究结果显示,坎离煎治疗后患者SF含量下降,SI及TSAT较前升高,提示坎离煎能够调节患者铁元素含量。推测坎离煎在改善CHF患者炎症状态后,导致的SF降低。

本研究在常规西医治疗CHF伴贫血的基础上加用坎离煎治疗,结果显示坎离煎能提高患者的LVEF,降低BNP,且治疗组临床疗效及心功能疗效优于对照组(P<0.05)。患者的贫血指标也有所改善,治疗后治疗组Hb、RBC、HCT、MCH均较本组治疗前改善(P<0.05);治疗后对照组仅Hb较本组治疗前升高(P<0.05);且治疗组治疗后Hb、HCT改善情况优于对照组(P<0.05)。提示坎离煎能提高CHF伴贫血患者临床疗效及心功能,改善贫血指标。

综上所述,坎离煎可能是通过减轻CHF伴贫血患者炎症状态,以及纠正血铁含量,从而起到了治疗贫血的作用。提示坎离煎具有良好的临床应用前景,值得临床推广。