曾华华,马敏,孙宇杰,胡嘉敏,黄德斌

(湖北民族大学医学部,湖北 恩施 445000)

肝纤维化(hepatic fibrosis,HF)是指致病因子致肝内持续慢性损伤与修复而导致的肝内结缔组织异常增生。HF主要是由于细胞外基质(ECM)在肝脏中的合成、分解失衡,是肝硬化和肝癌的前期病理过程[1]。由于HF的病理生理机制涉及多信号通路及相关细胞因子,如与TGFβ/Smad2/3Wnt、Notch、MAPK、PDGF等多种信号通路及TGFβ1、Dishavelled蛋白(Dsh)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)等多种细胞因子调节有关。尤其是急、慢性炎症引起肝星状细胞(HSCs)活化而释放相关细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)等激活NF-κB等相应信号通路[2-3]。其中以白介素类和TNF-α为代表的前期炎症因子的研究较为深入,后期炎症因子在HSCs活化过程中的作用则鲜有报道。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是作用持久的晚期致炎因子之一,因此以HMGB1为靶点阻止HF较阻止其他早期炎症因子有着更为广泛的探索价值[4]。故本文就HMGB1-TLR4通路及其调控物在抗肝纤维化中的应用价值予以探讨。

1 HMGB1-TLR4通路的结构、相关因子与功能

1.1 HMGB1-TLR4信号通路的结构 HMGB1-TLR4信号通路家族主要包括受体HMGB1、配体TLR4、促丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核转录因子NF-κB等。HMGB1是一种位于细胞核中的非组蛋白,由A-box、B-box、C-tail三个结构域组成,其A-box、B-box的长度约为75～80个氨基酸,由两条短和一条长的a螺旋组成,折叠后产生L形或V形的三维结构域结构。TLR4属于富含亮氨酸的受体家族,它们由N端胞外域(ECD)、跨膜域和C端胞内信号域组成,胞内区与IL-1受体胞内段有很高的同源性,故又称Toll-白细胞介素1受体(TIR)结构域,跨膜区是富含半胱氨酸的区域[5]。……