林君义 钱航 张祝娣 刘凯仪 刘娟 操文榜 马泳楠 闵新文 陈俊

(湖北医药学院附属国药东风总医院,湖北 十堰 442000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患病率逐年上升[1],糖尿病相关并发症主要分为微血管疾病和大血管疾病。大血管疾病主要表现为动脉粥样硬化性疾病,是T2DM患者死亡和致残的主要原因。吸烟、高血压、高脂血症和高血糖等是促进动脉粥样硬化进展的高危因素。研究表明,胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)是一种治疗糖尿病的新型药物,除降血糖外,还有保护心血管和肾脏等作用。现讨论GLP-1RA在心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、动物模型和培养细胞中的心血管作用和分子机制,希望将这一重要类别的抗糖尿病药物的适应证扩大到无糖尿病的CVD患者。

1 GLP-1RA的历史

1987年,Holst(丹麦)和Orskov(美国)[2]最先发现并描述了哺乳动物肠道内分泌细胞分泌的天然肽胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)。此后进一步研究表明,GLP-1在健康啮齿动物和患有T2DM的患者中是一种有效的促胰岛素肽。由于GLP-1可降低持续性高血糖患者的血糖水平,因此它成为研究最广泛的肠源性激素[3]。GLP-1具有促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌,并可抑制胰岛β细胞凋亡,增加胰岛β细胞数量。此外,GLP-1还可作用于胰岛α细胞,减少胰岛α细胞的胰高血糖素分泌,并作用于胰岛δ细胞,促进生长抑素的分泌,生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌,从而抑制餐后高血糖[4]。然而,GLP-1易被体内普遍存在的二肽基肽酶-4快速降解,因此,研发了抗二肽基肽酶-4蛋白水解活性的GLP-1RA(例如利拉鲁肽和塞马鲁肽),目前已被确定为T2DM的指南用药。……