徐文拓,秦海,曹艳丽,宋春莹,那开宪（.北京市朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心,北京 0005;.北京市朝阳区小红门社区卫生服务中心,北京 0003;3.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 0000）

心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的终末阶段，具有患病率高、病死率高、再住院率高等特点。大多数心衰患者预后不良，我国心衰患者的5年生存率仅为34%。近年来，随着心衰研究的蓬勃发展，新的治疗药物不断涌现，心衰管理指南也随循证依据的增加而更新。心衰治疗已由过去“新三联”治疗时代跨入 “新四联”[血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）或血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）]治疗时代[1-6]。国内外研究均表明应用新四联取代新三联治疗射血分数低下心力衰竭能够显著改善心衰患者预后。众所周知，区别于新三联的新四联药物主要是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这两种药物，且大量临床研究表明这两种药物在治疗射血分数低下心力衰竭中起到十分关键的作用。近年来，笔者在朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心及小红门社区卫生服务中心病房及门诊应用新四联治疗射血分数低下心力衰竭（HFrEF）患者16例，取得了较好的疗效，为此，本研究结合国内外文献，旨在与同道分享血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这两种药物在治疗HFrEF中所起的作用。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性选取1999年3月-2022年4月期间在八里庄第二社区卫生服务中心及小红门社区卫生服务中心住院或门诊接受治疗的临床资料完整的16例HFrEF患者作为研究对象。纳入标准：患者符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中关于HFrEF的诊断标准[2]；心功能NYHAⅡ-Ⅳ级；心力衰竭病史超过1年；所有心衰患者均伴糖尿病；所有心衰患者在应用新四联治疗前均服用新三联药物，并自愿参与新四联治疗研究，能够按时复查，依从性好。排除标准：有急性失代偿性心力衰竭；合并症状性低血压，收缩压＜100mmHg（1mmHg=0.133kPa）；既往出现血管性水肿；估算肾小球滤过率（eGFR）≤30mL/（min·1.73m2）；血清钾≥5.2mmol/L；重度肝功能损害；有精神疾病；伴急性冠脉综合征；患恶性肿瘤者；恶性心律失常及对新四联药物过敏者。患者中男10例，女6例；年龄为46-77岁，平均年龄为（62.48±5.29）岁；其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）8例、高血压性心脏病6例、扩张型心肌病2例；按照美国纽约心脏病协会心功能分级为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的患者分别有4例、10例、2例。

1.2治疗方法 所有患者依据其具体病情服用洋地黄、β受体阻滞剂、安体舒通、呋塞米、降糖药物等，β受体阻滞剂选用富马酸比索洛尔（规格为：5mg×10片），富马酸比索洛尔起始剂量为2.5mg，每天1次，后续根据血压、心率调整剂量，每1-2周增加剂量，最大剂量为每次10mg，每天1次。安体舒通20mg/d。在这些药物治疗的基础上同时口服沙库巴曲缬沙坦钠片（规格50mg，100mg），沙库巴曲缬沙坦起始剂量为每次50mg（个别25mg），每天2次，根据患者的病情及血压情况，将剂量逐渐增加到200mg，每天2次。根据患者血糖情况，调整降糖药物并给予达格列净10mg/d，密切监测患者血糖水平。

1.3观察指标 共观察3个月。治疗前后主要观察以下内容：①心功能分级：依据美国纽约心脏病协会（NYHA）分级标准分为I级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级；观察治疗前后心功能变化；②心功能：采用心脏超声测量治疗前后左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末内径（LVEDd）；③治疗前、后取血检查N末端B型利钠肽原（NTproBNP）；④治疗前后进行6分钟步行试验；⑤治疗过程中认真观察记录患者用药前后的血压、心率、体质量（kg）、24h尿量（ml）、血清尿素氮（BUN）、Scr水平、服用利尿剂剂量（mg/d），并密切观察患者药物不良反应。

1.4疗效判定标准 显效：患者心力衰竭的临床症状消失，心功能分级（NYHA分级）改善大于或等于2级，双肺湿啰音、双下肢水肿消失；有效：临床症状明显得到改善，心功能分级（NYHA分级）改善大于或等于1级，双肺湿啰音、双下肢水肿较治疗前减轻；无效：患者的临床症状及心功能分级、双肺湿啰音、双下肢水肿与治疗前相比未得到改善。总有效率为显效率与有效率之和。6分钟步行试验依据步行距离分为4个等级，I级：距离短于300m；Ⅱ级：距离300-374m；Ⅲ级：距离375-450m；Ⅳ级：距离远于450m；如果步行距离＜300m则提示预后不良。

1.5统计学方法 研究数据采用SPSS22.0软件进行分析，计数资料以例数（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1治疗前后临床疗效比较 治疗3个月后心率、体质量（kg）、24h尿量（ml）、服用利尿剂剂量（mg/d）均比治疗前改善。其中24h尿量及心率较治疗前改善明显（P＜0.01），体质量（kg）及服用利尿剂剂量（mg/d）治疗后较治疗前有所下降（P＜0.05）。见表1。

表1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗前后相关临床参数比较

2.2血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗前后心功能比较 治疗前按照美国纽约心脏病协会心功能分级为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的患者分别有4例、10例、2例。治疗后I级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的患者分别是3例、8例、5例及0例。显效4例，有效12例，无效0例，总有效率100%。治疗后LVEF、LVEDd、NT-proBNP及6分钟步行试验较治疗前改善，其中LVEF及NT-proBNP较治疗前显著改善（P＜0.01），LVEDd及6分钟步行试验较治疗前有改善（P＜0.05），见表2。

表2 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗前后心功能参数比较

2.3新四联治疗前后患者的血清BUN及Scr变化情况 治疗后患者的血清BUN、Scr水平均优于治疗前（P＜0.01），见表3。

表3 新四联治疗前后患者的血清BUN及Scr变化情况比较

2.4不良反应情况 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗期间不良反应包括：皮疹1例，皮疹呈丘疹样，主要分布在四肢，未停服新四联药物，给予开瑞坦及钙剂后好转；低血压4例，在减少诺心妥剂量后血压恢复正常，且在适当延长诺心妥递增剂量时间，再未发生低血压。

3 讨论

近三十年来，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）一直是治疗心力衰竭的基石[1]，在ACEI/ARB中加入β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂（MRA）（心力衰竭治疗金三角）可使死亡风险减少30%[2-3]。2016ESC指南推荐ACEI、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的“金三角”疗法作为HFrEF的基础治疗[3]。根据DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、Paradigm-HF等研究的结果，2021ESC指南推荐ACEI/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i的“新四联”疗法作为HFrEF的基础治疗。心衰的药物治疗经历了多个阶段，从“强心、利尿、扩血管”改善短期血流动力学状态发展到强调使用神经内分泌拮抗剂，直至现在心衰治疗进入“新四联”时代[1-4]。最新的研究表明[3-7]，与传统的“金三角”治疗相比，尽早联合使用“新四联”药物治疗，能够进一步降低HFrEF患者全因死亡、心血管死亡和因心衰住院的风险，延长无事件生存期。尽管我们应用新四联治疗HFrEF的例数较少，但也明显看到新四联的疗效优于新三联。β受体阻滞剂及MRA在新四联及新三联中均已存在，区别于新三联的新四联药物主要是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这两种药物，因此，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这两种药物在射血分数低下心力衰竭治疗中起着十分关键的作用。

沙库巴曲缬沙坦是首个ARNI类药物，也是其代表药物，它是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂（NEPI）沙库巴曲两种成分以1∶1摩尔比例结合而成的盐复合物，同时具有ARB和NEPI的作用，可以同时拮抗血管紧张素受体和脑啡肽酶，其作用优于单用ARB或脑啡肽酶抑制剂。这种新型神经内分泌抑制剂具有双重阻断作用，可以通过同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心肌重构的作用，减轻心脏负荷，明显改善患者症状与预后。ARNI在治疗收缩功能低下的心力衰竭方面具有肯定的疗效。2017年，美国心脏病学会/美国心脏协会指南中推荐，ACEI/ARB/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）联合β受体阻滞剂（部分患者使用MRA），可降低慢性HFrEF患者发病率与死亡率，对于慢性有症状的HFrEF（NYHAⅡ或Ⅲ级）且对ACEI/ARB耐受的患者，使用ARNI代替ACEI/ARB，可进一步降低其发病率与死亡率（I，B-R）。2018年，中国心力衰竭诊断和治疗指南中提出，对于HFrEF患者，推荐使用ACEI（I，A）或ARB（I，A）或ARNI（I，B），可联合β受体阻滞剂（部分患者联合MRA），以降低心力衰竭的发病率和死亡率。对于NYHAⅡ-Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步降低心力衰竭的发病率及死亡率（I，B）[3-4,7]。一般来讲，长期HFrEF患者或多或少都会有肾脏功能损伤。基于心肾综合征病理生理机制，心肾综合征患者心力衰竭得到控制后，肾功能亦会有不同程度的缓解，故从病理生理机制上预计该药物可能会有肾脏保护作用，国内外多项研究[5-7]也支持沙库巴曲缬沙坦不仅能够改善心脏功能，而且对肾脏功能也具有保护作用。

糖尿病是心力衰竭的重要合并症之一，可导致心力衰竭的病情进展并影响其预后。大规模流行病学研究表明，有症状的心力衰竭患者中，2型糖尿病的患病率约为12%-49%。据报道，在所有因心力衰竭住院的患者中，高达40%的患者合并2型糖尿病。糖尿病一直被认为是心力衰竭患者发病率和死亡率增加的独立预测因子。传统口服降糖药在心力衰竭患者中应用受限，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的出现很好地解决了这个问题。近期研究发现，SGLT2i不仅可用于降低心力衰竭合并糖尿病患者的血糖水平，还可以延缓其心力衰竭的进展[4,7-8]。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一类新型口服降糖药物，通过抑制近端肾小管的SGLT2，减少肾小管对葡萄糖的重吸收、增加尿液中葡萄糖的排泄而发挥降糖作用。除降糖以外，SGLT2i还能减轻体重、降低血压、降低血尿酸、减少尿蛋白排泄以及降低心血管事件风险并改善肾脏转归等[7-8]。SGLT2i的渗透性利尿和排钠作用，可直接减少血容量、降低血压，继而减少心室前、后负荷，改善心衰症状、保护心功能，但SGLT2i所致的渗透性利尿与传统利尿剂存在根本不同。充血性心力衰竭患者水肿明显，SGLT2i可减少组织间液容量，不会引起代偿性交感神经激活，能够限制血管收缩反应，改善血容量。此外，SGLT2i不会引起电解质紊乱、高尿酸血症或肾血流动力学不良反应。这些区别可能是SGLT2i和传统利尿剂对心血管作用差异的原因。除了对血容量的影响外，SGLT2i还可以改善内皮功能和主动脉硬化指数，并通过激活电压门控钾离子通道和蛋白激酶G诱导血管舒张，减轻心脏负荷[4,7]。有研究显示，SGLT2i可下调近端小管Na+/H+交换器（NHE3）活性，促进Na+排出，恢复体内Na+平衡，改善心衰[7-8]。糖尿病患者近端小管SGLT2表达上调，肾小管重吸收葡萄糖/Na+增加，使到达致密斑的Na+浓度下降，低Na+的进入，可减少强效的血管收缩剂腺苷的释放，从而使入球动脉扩张，引起肾小球囊内压升高和高滤过。SGLT2i阻断葡萄糖/Na+在近端小管重吸收，提高到达致密斑的Na+浓度，恢复被抑制的管-球反馈，促进入球小动脉收缩，降低肾小球囊内压及减轻高滤过，发挥肾脏保护作用[4,8]。近些年来，在2型糖尿病、HFrEF以及慢性肾脏病患者（包括不伴2型糖尿病患者）中开展的相关研究提示，SGLT2i可带来显著的肾脏保护作用。基于充分的循证医学证据，SGLT2i通常安全性和耐受性良好，且具有肾脏保护、利尿和降低高钾血症的作用，有利于β受体阻滞剂和RAAS抑制剂的起始、耐受和持久使用。建议临床尽早启动SGLT2i，以迅速改善心衰患者的临床结局和生活质量。钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）已经被推荐为治疗心力衰竭的新四联药物之一[4,8]。2021ESC指南推荐ACEI/ARNI、β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i的“新四联”疗法作为HFrEF的基础治疗[4,8-9]。值得指出的是，从预防到治疗，SGLT2i是唯一可覆盖心衰全程管理的药物，ACC新版指南将SGLT2i推向心衰治疗新高度——SGLT2i成为首个跨全射血分数的新指南推荐级别最高的药物[4,7-9]。

由于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）这两种药物都具有心脏及肾脏保护作用，因此有益于提高HFrEF患者生活质量，改善HFrEF患者预后。本研究表明，自从应用新四联药物治疗射血分数低下心力衰竭后，患者临床相关指标，如心率、体质量（kg）、24h尿量（ml）、服用利尿剂剂量（mg/d）都有了明显的改善，心功能参数如LVEF、LVEDd、NT-proBNP及6分钟步行试验也得到了明显改善，肾脏功能指标如血清尿素氮及Scr同样得到改善。应用新四联药物治疗射血分数低下的心力衰竭，并结合相关文献，笔者有如下体会：所有无禁忌证的HFrEF患者（有或无糖尿病）应尽快使用这四类药物，并逐步滴定至目标剂量。在逐步滴定过程中要注意，必须在患者耐受的范围内及时递增药物剂量[尤其是ARNI（或ACEI/ARB）和BB]，一般建议在4周内递增至目标剂量或最大耐受剂量。此外，在治疗过程中要重视血压、肾功能、电解质的监测，出现药物不耐受的情况时须及时调整方案。