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基因检测技术在乳腺癌中的辅助治疗应用

2023-08-10赵国强张彤刘雅楠魏凤香

分子诊断与治疗杂志 2023年6期
关键词:内分泌亚型乳腺癌

赵国强 张彤 刘雅楠 魏凤香,2★

乳腺癌是一种异质性疾病,从基因表达的评估中可以看出其多样性,因此,精确的个体化治疗是改善乳腺癌预后的必经之路[1]。随着基因组学的发展,基因检测逐渐进入临床实践,从而使乳腺癌的精确化和个体化成为可能,有效地避免了乳腺癌治疗不足或过度用药,进一步改善了乳腺癌的预后[2]。根据St.Gallen 国际乳腺癌会议共识[3],至少可以获得5 种商业基因表达谱,包括21 基因检测(商品名:Oncotype DX,简称“21 基因检测”)、玛普润(MammaPrint)70 基因检测、EndoPredict(商品名,简称“EP”)、芯片预测分析(Prediction Analysis of Micr0array 50,PAM50)和乳腺癌复发指数(Breast cancer recurrence index,BCI),其中21 基因检测和玛普润70 基因检测已根据国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)指南推荐其对化疗的预测和预后价值,而另外3 种基因表达谱到目前为止只能提供预后价值。本文主要回顾了5 种多基因检测方法的发展,并为这5 种方法的临床有效性和实用性评估提供了证据。

1 21 基因检测(Oncotype DX)

21 基因检测(Oncotype DX)作为美国最流行的基因检测方法之一,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[4-5]提出对激素受体(Hormone receptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性和淋巴结(Iymph node,IN)阴性早期乳腺癌的辅助治疗决策进行21 基因检测(Oncotype DX),并且是得到最多验证的预后检测措施。它运用高通量、实时逆转录聚合酶链反应(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)技术检测乳腺癌肿瘤组织中的六组共21 个基因(16 个肿瘤相关基因和5个参考基因)的表达水平计算复发评分(recurrence score,RS)[6]。复发评分结果已被证明可以预测在辅助环境下腔内肿瘤在激素治疗的基础上加用化疗的可能性[6-7]。

美国乳腺和肠道外壳辅助治疗研究组(American Breast and Intestinal Enveloope Adjuvant Therapy Study Group,NSABP)B14 和B20 临床试验相继通过2008 年国家癌症综合网络指南[8-9]推荐的NSABP B14 和B20 临床试验验证了其临床有效性和实用性。首先在NSABP B-14[8]研讨中,对2 892例雌激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性患者进行了安慰剂和他莫昔芬分组医治,通过随访最后发现给予他莫西芬可以获得更大的益处。并证明了复发评分(recurrence score,RS)越高,10 年转移危险就会越高。随后的NSABP B-20 研讨中[10],发现随机接受他莫昔芬或他莫昔芬加辅助化疗(包括甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶加或不加环磷酰胺)的淋巴结阴性队列中RS 高达26 到100 的患者,10 年无复发生存率分别为62%、95%。化疗与高RS 之间存在统计学意义上的交互作用(P=0.01),表明高RS不仅预示着较高的远期复发率,而且也预示着化疗的益处,但中复发风险患者化疗价值不清楚。后续前瞻性试验分配个体化治疗方案(Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment,TAILORX)实验对中危型患者(将原本18~31 的中危评分标准设定为11~25 分)进行研讨,发现辅佐内分泌治疗和化学内分泌治疗对激素受体阳性、HER2 阴性、腋窝淋巴结阴性、复发评分中等的乳腺癌女性具有相似的疗效,尽管在一些50 岁或更年轻的女性中发现了一些化疗的益处[11-12]。因此,21 基因检测技术已经成为预后评估和治疗指南的基本组成部分,特别是有助于决定化疗的益处。

2 玛普润(MammaPrint)70 基因检测

2002 年,荷兰癌症研究所和美国Rosetta 公司开发的第一个基因测试Mammaprint被证明是临床有效的[13-16]。基于2016 年欧洲癌症研究和治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)MINDACT(Microarray In Node-negative Disease May Avoid ChemoTherapy)临床试验的研究结果,2017 年度由美国临床肿瘤学会推荐[17]。

从98 例原发乳腺癌中提取了70 个基因标记,其中34 例患者在5 年内发生远处转移,44 例患者在5 年后继续无病。根据转移组和非转移组之间2.5 倍的差异,筛选的基因是可用的。通过计算患者的70 个基因表达水平和平均预后良好表达谱之间的相关系数来对患者进行分类。如果相关系数超过0.4,患者被归类为预后良好;如果相关系数不相关,患者被归类为预后不良[15]。

欧洲癌症研究和治疗组织MINDACT 试验研究显示,仅接受内分泌治疗的女性在5 年内获得了极好的结果,这些女性的肿瘤被归类为临床高风险(根据临床病理标准),但被发现具有低风险的70 基因特征(MINDACT 试验的关键目标群体)。在这些患者中,5 年无远处转移生存率为94.7%(95%CI为92.5%~96.2%)[18]。

随着近9 年的更成熟的随访,70 基因签名显示出完整的能力,在具有高临床风险的女性中,识别亚群即低基因组风险的患者,仅接受内分泌治疗时,无远处转移的存活率极高。对于这些女性来说,在内分泌治疗中加入化疗的益处仍然很小,而且结节阳性也不会增加。

3 EndoPredict(商品名,简称“EP”)

EndoPredict(EP)的基因组评分考虑了8 个功能基因和3 个参考基因[19],其中增殖基因和雌激素受体1(Estrogen Seceptor 1,ESR1)分化相关基因的表达水平不仅可以预测近期复发,还可以预测晚期复发[20]。EP 评分(范围:0~15)将乳腺癌危险分为低危组(EP<5)和高危组(EP>5)。EPclin 是EP评分和两个临床因素(淋巴结状态和肿瘤大小)的组合,其预测能力超过单独的EP 评分[21]。研究表明,与经典的病理参数相比,EP 可以识别更多的低风险患者,并有助于减少低风险ER 阳性、HER2阴性乳腺癌患者的化疗[22-26]。

4 芯片预测分析(Prediction Analysis of Micr0array 50,PAM50)

PAM50 最初被设计用于简单地识别乳腺癌的分子亚型,它反映了重要的生物学信息,如激素和HER2 信号通路、增殖和基本表型的标记[27]。后来,它被开发用于评估复发风险,并于2013 年获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批准。PAM50 包含50 个功能基因和8 个靶基因,并计算复发风险(Calculated result of the risk of recurrence,ROR)[28]。根据不同的因素,将其分为4 种类型:ROR 合并亚型、ROR 合并亚型与增殖、ROR 合并亚型与肿瘤大小、ROR 合并亚型与增殖并肿瘤大小[29]。

利用基因芯片和定量逆转录聚合酶链式反应从189 个样本样本中提取的数据,建立了一个50基因亚型预测因子。来自761 名患者(没有系统治疗)的测试集被评估了预后,133 名患者被评估了对紫杉烷和蒽环类药物方案的病理完全应答(Pathological complete response,PCR)的预测。作为离散实体的固有亚型具有预后意义(P=2.26×10-12),并且在纳入标准参数(雌激素受体状态、组织学分级、肿瘤大小和淋巴结状态)的多变量分析中仍具有显著意义。利用固有亚型和临床信息建立了非阴性乳腺癌的预后模型。联合模型(亚型和肿瘤大小)的C 指数估计比临床病理模型或单独的亚型模型都有显著的改善[30]。

基于PAM50 基因集的固有亚型和风险预测因子在病理分期、组织学分级和标准临床分子标记方面增加了显著的预后和预测价值。可以使用存档的乳腺组织进行RT-PCR 分析,这将对回顾研究和前瞻性临床试验有用[31]。

5 乳腺癌复发指数(Breast cancer recurrence index,BCI)

BCI 是两基因比值HOXB13:IL17BR(H/I)和五基因分子分级指数的组合,范围从0 到10[32]。两个模型被用来计算BCI,包括BCI 模型-立方(BCI-C)和线性(BCI-L),根据研究结果前者优于后者[33]。在BCI-L 模型中,BCI 将早期雌激素受体阳性和淋巴结阴性的乳腺癌患者分为三个风险组:低风险组(得分<5.0825)、中等风险组(得分>5.0825 但<6.5025)和高风险组(得分>6.5025)[33]。

延长辅助内分泌治疗的持续时间降低了激素受体阳性的早期乳腺癌患者的复发风险,因此进行了aTTom 试验,以评估其预测扩大内分泌治疗的益处的能力。在研究中,BCI 高的患者从延长的三苯氧胺治疗中获得了显著的好处,绝对风险降低了10.2%,而低BCI 的患者从延长的内分泌治疗中没有明显的好处。表明BCI 预测了延长内分泌治疗的优先益处,并确定了完成10 年辅助内分泌治疗后结果有所改善的患者[34]。

随着精准医学的发展,基因检测在临床决策中发挥着重要作用。只有一个基因不能简单地决定预后,因此需要多个基因来解决这个问题。总的来说,这项技术旨在识别分子亚型,评估预后,预测治疗结果,并做出临床决策。

几乎所有的基因测试都有相同的开发程序,并经历了相关基因的选择、临床有效性和实用性的分析以及上市批准。它们的技术和原理是相同的,它们的实用性必须通过大量的临床试验来验证,临床应用必须得到专业指南的推荐。

在美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第八版更新版中,首次强调了乳腺癌多基因检测的重要性[35]。推荐了上述5 种多基因检测技术,并推荐21 基因检测癌基因作为I 类证据,证实了多基因检测分析在提供乳腺癌预后信息和指导治疗方面的重要性[35]。

6 小结与展望

综上所述,在过去的二十年中,乳腺癌的基因表达谱已成为早期乳腺癌治疗的重要工具。该方法为乳腺癌的生物学机制、分类、复发转移的潜在风险提供了重要信息,也为乳腺癌的辅助化疗提供了有益的线索。随着精准医学的发展,基因检测技术在乳腺癌临床决策中将发挥重要作用。

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