范甜甜(综述),马 哲(审校)

(河北省口腔医学重点实验室,河北医科大学口腔医学院,河北医科大学口腔医院口腔全科,河北 石家庄 050017)

慢性肾病 (chronic kidney disease,CKD)是指肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)降低、尿白蛋白排泄增加或两者兼而有之的状态,它是引起感染、终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)、心血管疾病和死亡等健康负担的重要原因[1]。2017年的一项关于CKD全球、区域及国家负担的研究显示,CKD全球患病率为9.1%,同年世界范围内有120万人死于CKD[2]。尽管近些年对CKD的研究取得了重大进展,但CKD仍然严重威胁人类生命健康,同时其也是引起全球关注的重要公共卫生问题。牙周病是由牙周菌斑微生物引起的发生在牙周组织的免疫炎症性疾病。而牙周炎则是最为常见的一类牙周病,牙周炎可引起牙周组织破坏、丧失,进而导致牙齿松动、脱落。全球范围内成年人中度和重度慢性牙周炎的患病率分别为 44%～57%和10%[3]。且慢性牙周炎的发病率随年龄增大不断增加,已成为近年来成人失牙的主要原因。牙周炎持续进展会破坏牙周上皮的完整性,导致牙周局部致病菌和炎症介质扩散到循环系统,引起系统性炎症反应,从而对包括肾脏组织在内的全身各组织器官发挥炎症刺激作用[4]。牙周炎在CKD患者中很常见,但是却没有得到足够的认识。近年来,越来越多研究表明,牙周炎与CKD患者的肾功能下降有关[1]。脂质代谢紊乱是指先天性或获得性因素造成的血液与其他组织器官中脂质(脂类)及其代谢产物的质和量的异常。脂代谢稳态对于细胞及组织器官基本功能的维持有着十分重要的意义。血脂异常和异位脂质堆积会促进包括CKD在内的多种疾病发生发展。“脂质肾毒性假说”成立于1982年,提示脂代谢紊乱参与肾小球硬化和肾小管间质纤维化等多种慢性肾病的进展。同时,有多项研究结果显示,牙周炎是脂代谢紊乱的病因之一,牙周炎可以通过多种途径影响脂质代谢[5]。因此,本文就牙周炎通过脂代谢紊乱对肾脏组织产生的影响以及牙周炎通过脂代谢紊乱促进CKD发生发展的相关机制进行综述,以期为牙周炎和CKD相互作用的方式及机制提供新思路。

1 牙周炎影响CKD

近年来,越来越多研究表明牙周炎与糖尿病、高血压、冠心病及糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)等全身系统性疾病相关联。因此,在牙周炎影响全身系统性疾病的大背景下,越来越多的学者开始关注牙周炎与CKD的相关关系。现在已经有足够的证据表明CKD和牙周病之间存在正相关关系,并且牙周治疗会对CKD产生积极的效果。Sharma等[6]对770例3～5期(透析前)CKD患者进行横断面研究,结果显示牙周局部炎症表面积增加10%导致GFR减少3.0%,GFR减少10%导致牙周局部炎症表面积增加25.0%,表明牙周炎症和肾功能之间存在双向的因果关系。Lee等[7]对177 320例患者进行了一项为期11年的队列研究,其中35 496例患者被列为治疗组,接受龈下刮治或牙周手术,141 824例患者被列为非治疗组,未接受这些治疗,最终结果显示治疗组ESRD的发病率(4.66/万人/年)低于未治疗组(7.38/万人/年),提示牙周炎会增加ESRD的发生风险,并且牙周病患者接受牙周治疗后,患ESRD的风险显著降低。一项Meta分析结果显示,在ESRD接受透析的患者中,与牙周炎未治疗组相比,牙周炎进行牙周非手术治疗组患者的血浆超敏C反应蛋白水平显著降低。提示在接受透析治疗的ESRD患者中,牙周炎可能是透析患者全身性炎症的潜在来源,牙周炎的局部治疗可降低全身炎症反应[8]。除上述人群研究外,研究者们也进行了一系列动物实验,得出了一致的结论,即牙周炎会促进CKD的发生发展。Galeno等[9]通过结扎建立Wistar大鼠牙周炎模型,结果发现,与对照组大鼠相比,牙周炎组大鼠肾脏氧化应激水平增加、组织病理学损伤加重,并且在撤去牙周结扎20 d、大鼠牙周损伤得到控制的情况下,牙周炎组大鼠肾脏损伤及肾脏的氧化应激水平未被逆转。Zeng等[10]的动物实验表明实验性牙周炎可导致肥胖大鼠肾功能障碍和肾小管结构破坏,而斑块控制可改善这一情况。除此之外,实验中还发现大鼠血清脂多糖水平与肾脏Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)/核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路相关。Yang等[11]调查了转录因子信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription proteins 1,STAT1)在牙周炎引起的伴有高血压的肾脏损伤中的作用。研究者通过NOS3基因敲除建立高血压肾损伤小鼠模型,口腔接种牙龈卟啉单胞菌建立牙周炎模型,结果发现牙周炎通过上调STAT1的表达增强高血压小鼠模型肾脏炎症和纤维化基因的表达,从而加重高血压小鼠模型的肾脏损伤。牙周炎加重CKD进展,其机制可能与包括细菌、促炎介质和氧化应激在内的多种因素相关[12]。由于脂质代谢在促进CKD方面发挥着重要作用,而牙周炎也被证明可以影响脂质代谢,因此,牙周炎对慢性肾病的加重作用可能是通过脂代谢紊乱实现。

2 牙周炎对脂质代谢的影响及相关机制

2.1牙周炎影响脂质代谢 多项研究结果均提示牙周炎与脂代谢紊乱相关,牙周炎是高脂血症[特别是高血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和三酰甘油(triglyceride,TG)]的独立危险因素[13]。一项临床研究测量了50例牙周炎患者和25例非牙周炎患者牙周局部治疗前后的血脂水平,结果显示,表征牙周状况不佳的指标与血清脂蛋白水平之间存在显著相关性,并且与牙周健康者相比,牙周炎患者治疗后的脂蛋白水平比治疗前降低程度更大。说明牙周炎对脂蛋白的血清水平有影响,并且成功的牙周治疗可降低血脂浓度[14]。Nepomuceno等[15]对牙周病患者的血清脂质水平进行Meta分析,结果显示,相比于牙周健康者,慢性牙周炎患者的血清低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)(P=0.003)和TG(P<0.001)水平显著升高,血清高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)水平显著降低(P=0.000 5)。王晓宇等[16]对78例高脂血症患者及78例正常血脂者的牙周状况和血脂水平进行横断面研究,发现血脂水平与牙周健康状况之间存在一定的相关性,牙周炎严重程度与血液中TC、TG和LDL水平呈正相关,而与血液中HDL水平呈负相关。Kim等[17]对韩国19岁以上的14 068例受试者进行的一项横断面研究结果也显示高脂血症与牙周病有关。可以发现,牙周炎患者存在脂代谢紊乱的风险,如HDL降低、TG和LDL升高,而在牙周炎症得到控制后,血清中相应的脂质指标会得到改善,总之,牙周治疗对脂代谢紊乱患者是有益的[18]。上述研究结果均提示牙周炎可能是脂代谢紊乱发生发展的危险因素,牙周炎会对血脂水平造成影响,而牙周治疗则会对脂代谢紊乱起到改善作用,但研究证据还不足,仍然需要进一步的研究来证明牙周炎和脂质代谢之间的关系。

2.2牙周炎影响脂质代谢的机制 关于牙周炎促进脂代谢紊乱的相关机制已有大量研究,主要包括以下四个方面:牙周相关促炎因子、牙周病原菌及其毒力因子和代谢产物、肠道微生物群、日常生活行为习惯。

2.2.1牙周相关促炎因子 牙周炎是一种慢性炎症性疾病,龈下菌斑生物膜中的多种微生物如牙龈卟啉单胞菌是慢性牙周炎的始动因子。牙周病原菌会与宿主细胞相互作用,导致促炎细胞因子[如白细胞介素1β(interleukin-1 beta,IL-1β)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)]以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)的释放增强[19-20]。研究表明,这些促炎细胞因子和活性氧不仅局限在龈沟液和牙周组织中,还会通过多种途径进入牙周炎患者的血清中[21],进入血清后,这些细胞因子,特别是在牙周炎症中起重要作用的TNF-α和IL-1β,可以通过诱导其他细胞因子的产生改变下丘脑-垂体-肾上腺轴,增加促肾上腺皮质激素、皮质醇、肾上腺素、去甲肾上腺素的血浆浓度,从而影响脂质代谢[22]。此外,牙周炎相关的全身炎症还可抑制胰岛素受体及其下游信号,从而促进胰岛素抵抗,此种情况下,身体会试图通过促进胰岛素分泌来抵消胰岛素抵抗的增加,当胰岛素分泌过多时,就会导致高胰岛素血症[23]。胰岛素作为一种合成代谢激素,促进葡萄糖摄取和脂肪储存,因此高胰岛素血症就会在一定程度上促进脂代谢紊乱[24]。

2.2.2牙周病原菌及其毒力因子和代谢产物 日本进行的一项横断面研究分析了主要牙周细菌负荷与血脂水平之间的关系,结果显示:唾液中的主要牙周细菌负荷与与血液中HDL的减少(P<0.01)和TG的增加(P=0.04)显著相关[25]。同样地,在一项为期5年的回顾性随访研究中,研究人员证明每日频繁刷牙与血脂异常风险的降低有关[26]。以上研究结果表明牙周致病微生物有助于脂质代谢途径的恶化。

龈下菌斑中存在的微生物尤其是牙龈卟啉单胞菌会产生内毒素及其他一些代谢产物,当牙周致病菌及其相关成分通过炎症的牙周组织、龈沟液、血液、淋巴管或唾液进入体循环时,就会导致菌血症或内毒素血症[27]。内毒素血症/菌血症可通过增加肝脏脂肪生成、降低脂蛋白脂肪酶活性及增加血清总TG生成或减少其消除,提高血清游离脂肪酸、LDL和TRG的水平。同时,这些由牙周致病微生物产生的内毒素和其他产物,也可以通过诱导血浆细胞因子和激素浓度的变化,影响不同组织器官并促进宿主局部和全身炎症反应,如脂多糖(lipopolysaccha-ride,LPS)可刺激高脂血症相关的IL-1β和TNF-α的释放。

2.2.3肠道微生物群 近些年,多项研究结果均表明牙周炎或牙周致病微生物会对肠道微生物群产生影响[28]。与此同时,学者们也通过动物实验发现,在肠道微生物群失衡得到纠正后,脂质代谢也会随之改善[29]。由于肠道微生物在营养以及能量摄取和能量调节方面发挥着重要作用,所以牙周炎可以通过改变或扰乱肠道微生物群引起或加重脂代谢紊乱。

2.2.4日常生活行为习惯 慢性牙周炎不断发展会引起牙槽骨吸收、牙齿松动、牙根暴露及牙齿敏感等一系列牙周问题,这些牙周问题会造成牙周炎患者的咀嚼功能发生不同程度的降低。同时,牙周炎与口腔美学和口腔异味有关,会影响社会交往及生活质量[30]。Durham等[31]通过研究表明,牙周炎对微笑或大笑、生活态度及恋爱关系有负面影响。可以想见,咀嚼功能及社会生活受损的牙周炎患者在饮食选择上会更倾向于高脂肪、高热量的软质食物而不是健康的硬质食物,并且可能会减少社交及体力活动,而这些不良的生活习惯会引起肥胖,促进脂代谢紊乱。

3 脂质代谢对慢性肾病的影响及相关机制

3.1脂代谢紊乱促进慢性肾病进展 现代生活中,慢性肾脏疾病已经发展成为一种生活方式疾病,其通常是在高血压和血脂异常的背景下发展起来的[32],脂代谢紊乱是CKD患者的一个典型特征。过去的理念往往认为脂代谢紊乱是CKD进展的结果,但近年来,随着研究的不断深入,研究者们发现脂质代谢改变可能是CKD发生发展的原因。事实上,研究人员已经在遗传性和非遗传性疾病的不同情况下观察到脂代谢对CKD的影响[33-34]。并且,以调节血脂为目标的他汀类药物也被证明有助于缓解CKD的进展。一项包含33项随机对照实验的Meta分析结果表明:CKD 患者使用他汀类药物可能会通过降低尿蛋白排泄或增加肌酐清除率来减缓CKD进展[35]。Watson等[36]通过给apoE基因敲除小鼠喂食高脂饮食,轻度升高了小鼠血清TC和TG水平,结果观察到小鼠肾脏在病理上也相应有轻微变化。许可[4]进行动物实验发现在给予中药糖肾方干预12周后,与非干预组相比,干预组小鼠血清中的TC、TG和LDL水平显著降低,HDL平显著升高,相应地,油红O及Filipin染色结果显示小鼠肾脏的脂质沉积明显减少,病理染色结果显示小鼠肾小管间质损伤减轻、肾小球系膜增生及胶原沉积减少。以上动物实验结果也表明脂代谢紊乱会加重CKD进展,而脂代谢紊乱得到改善后,肾损伤也得到了控制。

3.2脂质代谢影响慢性肾病的机制 目前关于脂代谢紊乱与CKD相关关系的研究较多,但脂代谢紊乱促进CKD的具体机制仍不明确,主要和脂毒性有关。脂质在细胞中的积累导致细胞内稳态失调,进而引发代谢、炎症和氧化应激途径激活,被称为脂毒性。脂毒性的特征是脂质在除脂肪组织外的器官中异位积累。由于这种状态伴随着炎症、氧化应激、内质网应激和胰岛素抵抗等的发展[37]。所以细胞内适应性保护机制如有丝分裂、自噬和细胞凋亡被改变,从而造成细胞损伤,促进慢性肾脏病变。

3.2.1炎症 研究人员发现,与在性别和年龄上相匹配的对照供体者肾脏的肾小球相比,肥胖相关肾小球疾病患者的肾小球中与脂质代谢、炎性细胞因子(TNF-α及其受体、IL-6和γ-干扰素)和胰岛素抵抗相关的基因表达增加[38]。在CKD进展过程中,一方面,脂质会促进炎性细胞因子如IL-6、TNF-α和转化生长因子β的合成。另一方面,肾细胞中积聚的脂质会促进巨噬细胞等炎症细胞的募集,而巨噬细胞除作为炎症细胞发挥作用外,其对脂质的慢性和过度摄取也是CKD患者肾小球损伤和动脉粥样硬化进展的病因之一。因此,脂代谢紊乱期间,脂质可以通过诱导肾脏炎症反应来参与肾脏损伤[39]。

3.2.2氧化应激与内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ER) 氧化应激在CKD的发展中起重要作用。脂代谢紊乱因打乱了体内活性氧的产生和抗氧化防御系统之间的微妙平衡,促进了氧化应激。同时,肾脏异位脂质沉积会加剧局部炎症反应和氧化应激。氧化应激通常与炎症一起发生,氧化应激会激活细胞内一系列转录因子,然后诱导包括促炎细胞因子在内的多种基因表达,并且氧化应激会损害生物体的氧化和抗氧化系统,导致氧化损伤和自由基的积累,造成器官损伤。

ER是指机体对内质网中未折叠或错误折叠的蛋白质过度积累的生理和病理反应。动物实验证明,饱和脂肪酸处理可诱导动物模型肾脏中的ER应激[40]。同时,ER应激参与介导脂毒性诱导的肾脏细胞凋亡[41]。

3.2.3线粒体功能障碍 线粒体是一种重要的细胞器,通过氧化代谢产生腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP),调节氧化还原稳态和细胞凋亡信号。因线粒体失调而导致的ATP的损耗,对能量平衡和肾脏疾病的发病机制至关重要,如肾小管细胞线粒体紊乱导致的ATP丢失或耗竭会促进CKD[42]。

近端肾小管中的线粒体脂肪酸β-氧化是ATP生成的主要来源,其损害与ATP耗竭诱导的急慢性肾损伤及脂毒性有关。脂代谢紊乱时,由失调的甘油和非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acid,NEFA)产生的TG会被积累,细胞内积累NEFA和TG会产生脂毒性,降低线粒体脂肪酸β-氧化,引发线粒体功能障碍,从而使线粒体能量代谢的ATP产生减少,并最终导致近端肾小管能量衰竭[43]。同时,动物实验也证明线粒体结构和功能的保护可以减轻肾脏的脂毒性[44]。

3.2.4脂代谢紊乱与糖尿病 其实就CKD的病因而言,糖尿病和脂代谢紊乱往往是相互促进又协同作用的。一方面,在患有糖尿病的人群中,脂代谢紊乱会促进DN的进展。近年的一项队列研究发现,脂质介质(不饱和游离脂肪酸、磷脂酰乙醇胺、短-低双键三酰甘油和长链酰基肉碱)可预测肾功能保留(GFR≥90 mL/min)的美洲印第安人的DN进展[45]。在DN患者中,血脂异常会在肾脏中促进异位脂质聚积和脂质中间产物[如棕榈酸(palmitic acid,PA)、神经酰胺和饱和NEFA]的产生,从而产生肾脏脂毒性。并且已知DN患者有蛋白尿,尿液中的白蛋白除了直接毒性作用外,还能作为FA的载体,所以蛋白尿可能有利于FA在肾脏中大量积累,从而促进DN患者的肾小管损伤。另一方面,在脂代谢紊乱促进CKD进展的过程中,糖代谢起着至关重要的作用。研究人员用PA处理足细胞发现PA可以诱导足细胞内脂滴的积累与胰岛素抵抗[37]。NEFA,也叫游离脂肪酸(free fatty acid ,FFA),血脂异常会导致其血浆浓度增加以及其随后在非脂肪细胞中的沉积,而FFA血浆水平与2型糖尿病和1型糖尿病均有关联[46]。Johnston等[47]进行的一项前瞻性研究发现FFA血浆总浓度是β细胞功能降低的有力预测因子。过量的细胞内FFA 及其代谢物(脂肪酰基辅酶A、二酰基甘油和神经酰胺)会促进胰岛素抵抗(最终导致高胰岛素血症和高血糖),对包括肾脏在内的各种器官产生有害影响。

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综上所述,牙周炎可以通过促进炎症反应和改变肠道微生物群及日常生活行为习惯等途径影响脂质代谢,而脂代谢紊乱又可以通过促进炎症、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍以及与糖代谢相互作用来影响CKD。因此,牙周炎作为CKD的潜在危险因素之一,可能通过脂代谢紊乱促进CKD进展。探讨脂代谢紊乱在牙周炎促进CKD发生发展中的重要作用及相关机制,不仅有利于明确牙周炎与CKD的相关关系,也为CKD的病因研究提供了参考。但就目前的研究状况来说,一方面,关于牙周炎如何影响CKD的发生发展、治疗及预后仍然缺乏系统的研究及阐述,需要更多设计严谨的临床及基础研究来进行进一步的探索。另一方面,CKD是否可以反过来对牙周炎产生影响尚不明确,未来的研究需要对这一问题多加关注。

近年来,尽管CKD的预防、诊断和治疗方法在不断完善,但CKD的患病例数仍然居高不下,因而针对其病因有目的的进行预防和治疗是十分关键的。牙周炎和脂代谢紊乱作为CKD的危险因素,今后如果有确切的证据证明三者间的关系,临床医生应该考虑将牙周炎和脂质代谢纳入到对CKD的管理中去。