邹 萍,胡怀远,陈雅萍,刘 岩

病人男,75岁,大便形状异常2月余在外院就诊。大便形状不规则,排便后肛门有肿物脱出,可自行还纳,偶有大便带血,无腹痛腹胀等症状。外院肠镜显示:直肠占位。病理结果:(直肠)梭形细胞恶性肿瘤,需做免疫组织化学检查进一步分型。病人前往我院就诊,同时来病理科会诊。病人选择行腹腔镜下直肠恶性肿瘤根治术。术后病理示:(直肠)隆起型恶性黑素瘤伴异源性分化。术后随访13个月。巨检:附肛肠管一段,长12.0 cm,肠管部分已破开,距肛缘4.0 cm处齿状线上见一息肉样肿块,3.2 cm×3.3 cm×3.5 cm,灰红、暗红、灰褐,切面灰红、灰白、棕褐色,带短蒂(见图1)。镜检:肿瘤细胞形态多样,呈上皮样或梭形细胞样。上皮样区域瘤细胞呈弥漫状排列,瘤细胞不规则形,核大圆形或卵圆形,核仁大且红染,部分细胞排列呈假性菊花团样,可见少量瘤巨细胞,核分裂象易见(见图2),上皮样细胞区域中可见少量黑色素(见图3);梭形细胞区显示梭形细胞呈束状交错排列,核呈长椭圆形、胖梭形,异型性明显,可见大量瘤巨细胞,核分裂象易见(见图4)。上皮样区域与梭形细胞区域多为独立存在,部分区域可见融合(见图5)。免疫组织化学:根治标本中,上皮样区HMB-45(+),melan-A(+),S-100(+),SOX10(+)(见图6～7),Vimentin(+),CD56(部分+),CgA(少数细胞+),Syn(-),INI-1(+),Ki-67(+40%);上皮性标志CK、EMA均为阴性。梭形细胞区:Caldesmon(+),Desmin(+),SMA(+),Vimentin(+),Syn(-),INI-1(+),Ki-67(+,30%)(见图8～9)。诊断结果:(直肠)隆起型恶性黑素瘤伴异源性分化(异源成分为平滑肌肉瘤)。

讨论恶性黑素瘤是一种多发于全身各部位皮肤的恶性肿瘤,预后极差。肛管直肠部位的恶性黑素瘤较为少见,伴有异源性分化的病例更加罕见,可因穿刺标本或活检标本的局限性而出现误诊及漏诊。常见的肛管直肠恶性黑素瘤大多紧邻于齿状缘,主要来源于肠管中移行区上皮区中的黑色素细胞,病人多因大便性状改变、局部出血就诊,严重者可伴随有肿块生成,临床中易与痔、直肠息肉等疾病混同,从而导致误诊。恶性黑素瘤镜下组织学形态多样,可呈上皮样、假腺样、肉瘤样、血管周细胞瘤样、腺泡状或恶性纤维瘤样,甚至是 Spitz痣样,也可伴随纤维间质反应,明显者称为促纤维增生性恶性黑素瘤。恶性黑素瘤与其他肿瘤一样也存在异质性现象[1],其可伴有多种不同方向的分化,包括骨软骨样、横纹肌母细胞样及神经内分泌样[2]。 向软骨肉瘤及平滑肌肉瘤分化的情况极为罕见。查阅文献中恶性黑素瘤伴横纹肌肉瘤分化仅有7例,恶性黑素瘤伴平滑肌肉瘤分化仅有3例[3]。

病理诊断:紧邻肛管的直肠恶性黑素瘤临床症状多不典型,临床多因腹痛、便血及排便困难等情况入院。肿块较小者常被误诊为良性病变如痔、息肉等。较大者初诊则常倾向于上皮源性肿瘤。恶性黑素瘤形态学特点为:肿瘤细胞呈弥漫片状分布,异型细胞呈上皮样,类似小圆痣细胞或多型性细胞。肿瘤组织中见黑色素沉积,对于诊断有提示作用。但也有少数病例缺乏黑色素或黑色素分布不均匀,需要依赖免疫组织化学来确认。免疫组织化学方面,HMB-45是恶性黑素瘤特异性较高的一种标志物,Vimentin及S-100在多种形态的恶性黑素瘤中均可以表达,敏感性较强,但特异性较差。虽然 S-100不是黑素瘤细胞特有的抗原,但是其在梭形的成纤维细胞、肌纤维母细胞、平滑肌细胞及梭形癌细胞中并不表达,因此在鉴别诊断中具有重要意义[4]。已有研究[5]证实 SOX-10 是促黑色素细胞恶性转化的关键因子,其在恶性黑素瘤的表达量及阳性率均优于HMB-45及S-100[6-7]。肿瘤的高增殖活性,对于诊断也有一定的提示意义。活检标本的诊断存在一定难度,典型活检标本结合免疫组织化学,一般均可准确诊断。对于含有异源性成分的恶性黑色瘤,则极易误诊及漏诊。本例前期活检会诊标本,镜下示均为梭形细胞,免疫组织化学结果HMB-45、melan-A均为阴性,Vimentin及S-100阳性,故主要考虑为肉瘤。活检标本HMB45 、Melan-A等特异性抗体的表达缺失,使恶性黑素瘤的诊断尤为困难,也可能是受标本量的局限。根治标本中见大片上皮样成分的区域,并可见色素沉着,结合免疫组织化学结果HMB-45、melan-A、S-100、Vimentin及 SOX10等均为阳性,符合恶性黑素瘤的诊断,梭形细胞区域免疫组织化学结果显示Caldesmon、Desmin、SMA、Vimentin均为阳性,符合伴平滑肌肉瘤分化。

鉴别诊断:(1)低分化癌,是肛门及直肠最常见恶性肿瘤类型,肿瘤细胞常异性型较大,当形态典型时易于鉴别,如肿瘤细胞呈梭形分化,则鉴别困难。免疫组织化学标志可辅助诊断,CK、CEA、EMA等上皮源性的标志物多阳性,HMB-45、melan-A、S-100均为阴性。(2)梭形细胞肿瘤,如平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤等,细胞均呈短梭形,Caldesmon、Desmin、SMA、Vimentin、CD34等抗体有助于鉴别诊断。(3)胃肠道间质瘤,偶可见于此处,镜下梭形细胞呈束状、编织状排列。其特异性抗体CD117、DOG-1可辅助诊断。(4)恶性外周神经鞘膜瘤,形态学上亦可表现为梭形细胞,在组织形态上与恶性黑素瘤鉴别比较困难,但是它们发生的部位常不同,S-100辅以其他黑色素标志可用于鉴别诊断。恶性外周神经鞘膜瘤 S-100常呈灶状阳性,HMB-45、melan-A等则为阴性,而这些标志在恶性黑素瘤则多呈弥漫强阳性。

治疗与预后:首选手术治疗,大部分病人需切除部分肠管及肛门,并清扫周围淋巴结。本例随访过程中发现病人长期伴随腹痛、纳差、恶心等症状。本病恶性程度极高,淋巴道及血道转移均可在早期发生,预后极差, 因此,提高对本病的认识,早发现、早诊断、早治疗能够极大程度上提高本病生存率。