张一铭 胡颖 谢祯晖 孙雅文 韩旭 汪耀 裘雅各 周滟

皮质下缺血性小血管病（subcortical ischemic vascular disease， SIVD）是导致皮质下血管性认知障碍（subcortical vascular cognitive impairment， sVCI）的主要脑血管疾病之一，其中约有45%的中老年痴呆可归因于SIVD［1］。目前，血管性痴呆的神经生理学机制仍未完全厘清，一些关于SIVD机制的研究认为，SIVD所导致的大脑病变会通过破坏结构和功能网络来影响认知［2］，某些关键脑区的功能改变可能有助于解释sVCI患者的异质性神经心理学改变。

目前人脑体积的磁共振分析，一般采用基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry， VBM）技术［3］，然而由于人脑结构存在个体化差异，VBM技术的全脑标准化可能造成后处理数据与实际脑区体积存在偏差。本研究结合SIVD的形态学和功能学，尝试采用脑区占全脑比，计算不同认知损害程度SIVD患者的脑区体积占脑比，并计算差异脑区的功能连接，以及上述二者与认知评分之间的相关性，旨在为血管性认知功能障碍的早期诊断、认知损害预测提供更多的影像学依据。

方法

1. 研究对象

从仁济医院神经内科卒中预防门诊招募198名SIVD患者，受试者入组评定由2位高年资神经内科医师完成。sVCI组纳入标准：①本人或其照顾者认为存在主观认知损害问题；②在常规MRI提示皮质下或脑室旁腔隙性梗塞和脑白质病变；③能够配合全套神经心理学检查；④未服用影响认知功能药物；⑤受教育年数≥6年。排除标准：脑出血；皮质和/或皮质下非腔隙性脑梗死；分水岭区脑梗死；其他原因导致的白质病变（例如多发性硬化、结节病等）；神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病、帕金森病等）；正常颅压脑积水、酒精性脑病、甲状腺功能低下等。受试者受教育年限低于6年、严重抑郁（汉密尔顿抑郁量表评分≥18分），存在严重的幽闭恐惧症、同时患有其他精神疾病或不能进行神经心理学测试将被排除。为避免严重脑萎缩对fMRI数据处理的影响，该研究排除了严重脑萎缩的患者。最终，纳入sVCI患者133例作为患者组，并根据认知损害的程度，将sVCI患者分为轻度认知损害组（mild cognitive impairment， MCI）107例、血管源性痴呆组（vascular dementia， VD）26例。各项认知域评估均在正常范围内的SIVD患者65例作为对照组（no cognitive impairment， NCI）。

所有患者均为右利手，且无MRI检查禁忌证。研究经上海交通大学医学院附属仁济医院医学伦理委员会审核批准（编号：KY2020-157），所有受试者及其法定监护人在MRI检查前均已知悉该研究的目的，并签署完整的书面知情同意书。

2. 研究方法

2.1 认知功能评估

总体认知功能评估采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）、简易精神状态量表（mini-mental state examination， MMSE）。另选取sVCI权重较大的2个认知领域进行评估：注意-执行功能评估采用交替连线试验A/B（trail-making test A/B， TMT-A/B）；记忆-学习功能评估采用听觉词语学习测验（auditory verbal learning test， AVLT），分析指标包括AVLT短时延迟回忆（AVLT4）及AVLT长时延迟回忆（AVLT5）。

2.2 MRI检查

使用高分辨率3.0 T磁共振扫描机（Signa HDxt，GE Medical System， Milwaukee， WI， USA）搭配标准头线圈进行数据采集。所有受试者采用仰卧位、头先进的体位进行磁共振扫描，时搭配泡沫头垫减少头动、搭配耳塞减少扫描噪声所致听力刺激。高分辨率3D T1WI结构像数据采集采用快速扰相梯度回波序列（fast spoiled gradient echo， FSPGR）。扫描参数：TR=5.5 ms，TE=1.7 ms，TI=450 ms，翻转角=15°，层厚=1.0 mm，间隔=0 mm，视野=256 mm×256 mm，矩阵=256×256，层数=155。静息态fMRI数据采集，采用梯度回波平面成像（gradient echo planar imaging， GEEPI）序列，扫描层面平行前后联合连线。扫描参数：TR=2000 ms，TE=30 ms，翻转角=90°，层厚=4 mm，间隔=0 mm，视野=240 mm×240 mm，矩阵=64×64，层数=34。共采集220个时间点，扫描过程中要求受试者闭目平卧、保持清醒，尽量不做任何特定思维活动，平静呼吸。

2.3 体积占全脑比数据处理

采用联影智能uAI-脑结构分割辅助分析系统，对3组受试者的3D-T1WI图像进行处理。处理过程包括重采样到算法空间，去头骨，分割后获取左右脑模板、组织模板、脑区结构模板，模板后处理，重采样，量化算法结果获得各脑区结构体积及体积占全脑比。

2.4 功能连接分析

（1）数据预处理：在MatlabR2016b平台上使用DPABI软件（http：//rfmri.org/dpabi）对静息态fMRI数据进行预处理。包括DICOM格式转换，去除前10个时间点、时间及头动校正、配准及空间标准化、重采样（3 mm×3 mm×3 mm）、去除线性漂移及滤波（0.01～0.08 Hz）。同时计算帧位移量，并利用回归的方法去除其影响。

（2）静息态功能连接分析：选取体积占全脑比存在差异的2个脑区即左侧丘脑（left thalamus）、右侧尾状核（right caudate nucleus），作为感兴趣区（ROI），计算各个ROI的时间序列的皮尔逊相关系数，最后进行Fisherz变换以提高正态性。

3. 统计学分析

人口统计学和认知评分的组间比较，采用SPSS 26.0（IBM Corporation，Armonk，NY，USA）进行单因素方差分析，性别的组间差异采用卡方检验进行比较，年龄作为偏相关因素予以去除（P＜0.05为差异有统计学意义）。组间脑区占脑比、组间脑区静息态功能连接差异采用单因素方差分析，进一步事后比较进行组间两两比较。将3组患者占全脑比显示显著差异的脑区、静息态功能连接强度分别与认知评分进行偏相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 各组基本资料比较

NCI、MCI、VD这3组间性别差异无统计学意义（P=0.148＞0.05），认知量表评分差异均有统计学意义。详见表1。

表1 SIVD患者一般临床资料及量表评分

2. 脑区占脑比的差异

不同认知状态的SIVD患者，左侧丘脑与右侧尾状核体积占全脑比存在差异。VD组左侧丘脑占脑比较NCI、MCI组均小，差异有统计学意义。MCI组右侧尾状核占脑比较NCI组大，差异有统计学意义。详见表2和图1。

图1 不同认知状态的SIVD患者全脑占比差异脑区示意图1为左侧丘脑；2为右侧尾状核。

表2 SIVD患者脑区体积占比的比较结果

3. 感兴趣区间静息态功能连接的差异

VD组左侧丘脑与右侧尾状核之间的静息态功能连接强度较MCI组存在显著性减弱。NCI组与其他2组间未发现显著的静息态功能连接强度差异，见表3。

表3 SIVD患者左侧丘脑与右侧尾状核功能连接强度的比较结果

4. 相关性分析

将NCI、MCI、VD 3组受试者的ROI占脑比分别与其注意-执行功能评分、记忆-学习功能评分进行相关性分析，结果显示NCI组中左侧丘脑体积比与短时延迟回忆AVLT4、长时延迟回忆AVLT5评分呈正相关（r=0.28，P=0.04；r=0.26，P=0.05），MCI组中左侧丘脑体积比与短时延迟回忆AVLT4呈正相关（r=0.19，P=0.05），与注意-执行功能TMT-A呈负相关（r=-0.22，P=0.03），见图2。

图2 NCI组（上）、MCI组（下）左侧丘脑体积比与AVLT4（A、C）、AVLT5（B）及TMT-A（D）评分的相关性AVLT4：听觉词语学习测验（AVLT）短时延迟回忆；AVLT5：AVLT长时延迟回忆；TMT-A：交替连线试验A。

讨论

目前sVCI的发病机制并未完全明确，其诊断主要依赖临床认知特征评分结合神经影像学表现，然而临床认知评估耗时长、效率低，且疾病的认知损害存在明显个体异质性。结合磁共振新的检查技术和分析方法能为sVCI的临床诊断提供可视化、量化的影像学工具，提高临床诊断效能［4］。

近年来较多学者对SVCI的影像标志物进行了深入研究。如静息态fMRI［5］分析sVCI患者功能连接变化，发现患者后扣带回与前扣带回、内侧前额叶、尾状核、旁中央小叶等脑区的功能连接明显受损。弥散张量成像研究发现，血管性MCI和VD患者的全脑认知表现与大脑半球内、半球间及丘脑-皮质等部位的白质纤维束的结构改变明显相关［6］。磁敏感加权成像提示血管异常、脑微出血灶与认知功能损害存在密切相关［7］。定量磁化率则能定量地发现认知障碍与尾状核、壳核、齿状核等脑区内的区域性铁沉积存在相关［8］。本研究分析不同认知损害SIVD患者的脑区占脑比差异，比较ROI间功能连接差异，并与认知评分进行相关性分析，以期获得对认知受损具有重要意义的脑区，并探索sVCI认知损害产生及进展的神经影像学机制。结果发现不同认知状态的SIVD患者左侧丘脑、右侧尾状核的占全脑比差异存在统计学意义。

VD组左侧丘脑体积占全脑比最小。Wang等［9］针对脑小血管病患者的研究发现，存在白质高信号的患者丘脑部分亚区灰质体积减少，与本研究结果存在一致性。同时，在其他认知功能退行性疾病中也发现丘脑体积缩小现象［10］。丘脑作为神经冲动传输的枢纽，与皮质高级神经结构形成环路参与众多神经活动调节［11］，丘脑损伤可导致多条神经环路功能障碍，并产生特定的认知受损表现。皮质-基底神经节-丘脑环路的结构破坏，与神经退行性疾病认知障碍及痴呆的产生有相关性［12］。丘脑-前额叶皮质的异常投射可能会导致情感、认知功能以及信息处理速度受损［13］。

本研究还发现MCI组右尾状核占脑比大于NCI组。既往一项针对阿尔茨海默病患者脑体积的研究同样观察到尾状核增大现象，且推测尾状核体积增加可能对海马功能下降起补偿作用［14］。基底节区同样参与构成许多具有情感、动机、联想和认知功能的神经环路，包含尾状核在内的纹状体接收皮质区域的冲动传入，并在整合后投射到与运动计划有关的额叶区域［11］。基底节-丘脑-皮质环路揭示了眼球运动环路、前额叶环路和扣带环路的功能细分，这些环路在注意力、学习和行为引导规则强化方面发挥重要作用［15］。

本研究存在一些局限性：首先，本研究为横断面研究，没有纵向分析SIVD患者认知障碍的进展导致的脑区占脑比和功能连接的改变；其次，本研究虽然发现了VD组左侧丘脑与右侧尾状核之间功能连接强度的下降，但未探查到与认知功能之间的关系，故还需再进一步扩大样本量和丰富分析手段加以研究。

综上，本研究结果提示不同认知损害程度SIVD患者存在左侧丘脑与右侧尾状核体积的差异，丘脑体积改变可能与SIVD患者特定的认知领域功能损害有关，这可为今后预测SIVD患者认知功能损害加剧的危险因素研究奠定一定的解剖学及功能影像学基础。