刘婉艺 郭健欣

福建医科大学附属第二医院血液科，泉州 362000

急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）是血液系统的恶性肿瘤，往往是由影响骨髓中血细胞生长和发育的基因突变引起的，这些突变会导致异常细胞不受控制地增殖并干扰正常血细胞的产生［1］。虽然AML的治疗在过去几十年有了显著改善，但化疗仍然是大多数AML患者的标准治疗，并且正在开发针对与该疾病相关的特定基因突变的新药物，例如异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂、FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂、Bcl-2抑制剂等［2-4］。IDH抑制剂在临床试验中显示出巨大的前景，特别是在传统化疗无效的复发或难治性AML患者中。IDH抑制剂是一类靶向IDH基因突变的药物，该基因常见于AML患者。这些突变与较差的预后和降低的总生存率有关。IDH抑制剂在临床试验中显示出可喜的结果，特别是对于具有IDH1或IDH2突变的患者。本文就IDH抑制剂对AML的精准医疗展开论述。

IDH突变和AML

AML是一种复杂的疾病，具有广泛的基因突变，这可促进其发展和进展。AML患者常见的一种突变是IDH基因突变［5-6］。在AML中发现了两种主要的IDH突变：IDH1突变和IDH2突变。

IDH1突变发生在6%～10%的AML患者中［7-9］。这些突变涉及IDH1酶中的单个氨基酸取代，导致2-羟基戊二酸（2-HG）产生，这是一种可以促进癌细胞生长和增殖的致癌代谢物。IDH1突变与较差的预后和降低的总生存率相关。IDH2突变发生在9%～15%的AML患者中［10-11］。这些突变还涉及IDH2酶中的单个氨基酸取代，导致2-HG的产生。与IDH1突变一样，IDH2突变与较差的预后和降低的总生存率相关。

IDH突变在AML患者中具有重要的诊断和预后意义［12］。IDH突变在AML诊断中的一个重要方面是它们有助于区分AML与其他血液系统恶性肿瘤的潜力。例如，在慢性粒细胞白血病（CML）中很少发现IDH突变，因此，它们在疑似白血病患者中的存在表明该患者可能患有AML。该信息对于确定最适合患者的治疗方法至关重要。此外，IDH突变对AML具有预后意义。研究表明，与没有IDH突变的患者相比，具有IDH突变的患者总体生存率较低。与IDH2突变患者相比，IDH1突变患者的预后更差。此外，特定类型的IDH突变也会对预后产生影响。研究表明，与IDH2 R140突变的患者相比，具有IDH2 R172突变的AML患者的预后更差［13］。

在很大一部分AML患者中发现IDH突变，并在该病的发病机制中发挥关键作用。IDH是一种酶，通常在柠檬酸循环中催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）。IDH1和IDH2基因突变导致癌代谢物2-HG产生，这被认为有助于AML发病。

2-HG在AML细胞中的积累被认为通过抑制参与表观遗传调节和细胞代谢的α-KG依赖性酶来促进癌细胞的生长和增殖，特别是2-HG抑制十-十一易位酶（TET）的活性，该酶通常催化5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）。这会导致全局DNA超甲基化，从而导致基因表达改变并导致白血病发生。

IDH突变还通过破坏细胞代谢物的平衡来影响AML细胞的代谢。突变的IDH会导致α-KG减少和2-HG水平升高，这会改变其他酶的活性以及参与细胞代谢和能量产生的信号通路。

此外，IDH突变可以与其他基因突变（如DNMT3A基因突变）协同作用，进一步促进AML发病。在大约25%的AML患者中发现了DNMT3A突变，导致DNA高甲基化，类似于IDH突变的影响。IDH和DNMT3A突变的组合可导致更广泛的DNA高甲基化和白血病发生。

总之，IDH突变在AML的发病机制中起着关键作用。突变的IDH产生的致癌代谢物2-HG会改变参与表观遗传调控和细胞代谢的酶的活性，从而导致基因表达和细胞生长的改变。IDH突变还会破坏细胞代谢物的平衡，从而进一步促进白血病发生。

IDH抑制剂和AML治疗

IDH抑制剂是一类靶向突变IDH的药物，这些酶存在于多种癌症中，包括 AML［8，14］。 IDH 抑制剂有两种类型［15-16］：IDH1抑制剂和 IDH2抑制剂。IDH1抑制剂，如ivosidenib，选择性靶向 IDH1，而 IDH2抑制剂，如enasidenib，选择性靶向IDH2。两种类型的抑制剂都通过与突变IDH的结合导致酶活性位点发生构象变化，从而阻止其天然底物异柠檬酸盐的结合。这可以防止突变的IDH催化异柠檬酸转化为α-KG，这是细胞代谢的关键步骤。反过来，这会导致2-HG的产生减少，恢复正常的细胞代谢。

IDH抑制剂在AML细胞系和小鼠模型中的早期临床前研究表明，这些药物可以有效抑制IDH突变的AML细胞的生长和增殖［17-18］。此外，这些研究表明，IDH抑制剂可以诱导细胞分化并促进AML细胞凋亡，即程序性细胞死亡。最近的临床前研究侧重于了解IDH抑制剂在AML治疗作用中的分子机制。这些研究表明，IDH抑制剂可以促进具有IDH突变的AML细胞恢复正常的细胞代谢和表观遗传调控。IDH抑制剂已被证明可以提高AML细胞中α-KG的水平，而α-KG是一种参与细胞代谢和表观遗传调控的关键代谢物。此外，临床前研究表明，IDH抑制剂可以增强标准AML疗法（例如化学疗法和免疫疗法）的效果。已有研究证明，将IDH抑制剂与化疗相结合可以改善具有IDH突变的AML细胞的治疗反应并降低化疗耐药性。

IDH抑制剂在治疗具有IDH突变的AML患者方面显示出可喜的结果。IDH抑制剂已经在几项临床试验中进行了评估，包括Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期研究，目的是评估这些药物治疗AML患者的安全性和有效性。

IDH抑制剂治疗AML最早的临床试验之一是IDH1的选择性抑制剂ivosidenib的Ⅰ期研究；该研究招募了患有IDH1突变且复发或难治性AML的患者；这项研究结果表明，ivosidenib具有良好的耐受性，不良反应可控，且42.4%的患者完全缓解（CR）伴完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）（其中CR患者达30%）［19］。

在患有IDH2突变且复发或难治性AML的患者中进行了enasidenib（一种突变IDH2的选择性抑制剂）的Ⅰ/Ⅱ期研究；这项研究的结果表明，enasidenib具有良好的耐受性，且63%的患者达到CR伴CRh（其中CR患者达47%）［20］。

基于这些早期研究的有希望的结果，已经进行了IDH抑制剂治疗AML的更大规模的Ⅲ期临床试验。有研究评估了ivosidenib联合标准化疗治疗新诊断的IDH1突变AML患者的效果，结果表明，在标准化疗中加入ivosidenib可以改善这些患者的总生存期和无事件生存期［21］。另一项ivosidenib与阿扎胞苷（一种低甲基化剂）联合治疗IDH1突变的新诊断AML患者的Ⅲ期研究表明，患者总生存期、无事件生存期和反应率显著改善［22］。

IDH抑制剂与AML中其他疗法的比较

AML是一种高度异质性的疾病，治疗决策取决于年龄、整体健康状况和遗传异常等因素。目前，AML标准治疗包括对符合条件的患者进行化疗和同种异体干细胞移植（SCT）。然而，这些治疗的反应率和结果往往不是最理想的，尤其是在具有某些基因突变（如IDH1/2突变）的患者中。

与化疗相比，IDH抑制剂在具有IDH突变的AML患者中显示出相当或更优的疗效，且耐受性良好。在临床试验中，IDH抑制剂已使相当一部分患者（包括复发或难治性疾病患者）达到CR或CRh［23］。

同种异体SCT仍然是许多AML患者得到彻底治愈的唯一治疗选择，但它同样存在着高复发率和移植相关病死率等问题，并且并非所有患者都有条件或愿意接受这种治疗。在有IDH突变的AML患者中，IDH抑制剂提供了一种无创且毒性可能较低的治疗选择，是无法进行SCT患者的一种合适的替代治疗［24-25］。

此外，IDH抑制剂已显示出克服对其他AML疗法（例如FLT3抑制剂）的耐药性的潜力。临床前研究表明，IDH和FLT3抑制剂联合治疗可产生协同效应并提高疗效。

总之，可能从IDH抑制剂中获益最多的患者群体包括具有特定基因突变、预后不良的患者以及对其他癌症疗法反应不佳的患者。然而，在确定合适的治疗候选者时，仔细考虑这些药物的安全性和耐受性也很重要。这一领域正在进行的研究将帮助我们了解哪些患者群体最有可能从IDH抑制剂中受益，以及这些药物如何最有效地用于AML的治疗。

IDH抑制剂的安全性和耐受性

IDH抑制剂作为一类相对较新的靶向癌症疗法，在治疗多种癌症（包括AML、神经胶质瘤和胆管癌）方面显示出巨大潜力，但在临床实践中使用它们时，它们的安全性是一个重要的考虑因素。

IDH抑制剂的主要问题之一是它们可能引起肝毒性。在临床试验中，一些接受这些药物治疗的患者肝酶水平升高，这表明肝脏可能受损［26］。在已有肝病或正在服用其他可能影响肝功能的药物的患者中，这种风险较高。因此，建议接受IDH抑制剂治疗的患者定期监测肝功能，如果肝酶升高，可能需要调整剂量或停止治疗。

IDH抑制剂的另一个潜在不良反应是分化综合征［27-28］。这是一种可能危及生命的疾病，可能发生在接受这些药物治疗的AML患者身上。分化综合征以发热、呼吸窘迫和肿胀为特征，被认为是白血病细胞快速分化所致。出现分化综合征症状的患者可能需要住院治疗并接受高剂量类固醇或其他支持措施。

IDH抑制剂的其他常见不良反应包括恶心、疲劳和食欲下降。这些不良反应的严重程度通常为轻度至中度，通常可以通过支持性护理或调整药物剂量来控制［29］。此外，一些患者在服 IDH抑制剂时可能会有心电图（ECG）的变化，尽管这些变化通常没有临床意义。

尽管存在这些潜在风险，但IDH抑制剂在临床试验中的耐受性普遍良好，其安全性优于许多传统化疗药物。然而，为了确保在临床实践中安全有效地使用这些药物，对潜在不良反应的持续监测和管理非常重要。

IDH抑制剂未来的方向

尽管IDH抑制剂已显示出作为AML新靶向疗法的前景，但仍有许多研究领域需要探索以推进其在AML治疗中的应用［30］。以下是未来需要研究的一些关键领域。

1.生物标志物的鉴定

目前，IDH抑制剂仅被批准用于具有IDH1或IDH2突变的AML患者。但是，并非所有具有这些突变的患者都对IDH抑制剂有反应，而且一些没有这些突变的患者仍可能从治疗中获益。识别可以预测治疗反应或识别可能从治疗中获益最多的患者群体的生物标志物是未来研究的一个关键领域。

2.联合治疗

虽然IDH抑制剂在临床试验中显示出可喜的结果，但是它们作为单一药物可能并非对所有患者都有效。将IDH抑制剂与针对白血病细胞不同通路的其他药物联合使用可能会改善一些患者的预后。确定最有效的联合疗法和这些药物的最佳顺序是未来研究的一个重要领域。

3.耐药机制

IDH抑制剂的耐药性会随着时间的推移而发展，有些患者可能对治疗根本没有反应。了解对IDH抑制剂的耐药机制并制定克服它的策略是未来研究的一个重要领域。

4.安全性

虽然IDH抑制剂在临床试验中显示出可喜的结果，但它们也会引起不良反应，影响患者的生活质量和治疗耐受性。需要进一步研究以确定最小化这些不良反应并提高IDH抑制剂整体安全性的策略。

5.新型IDH抑制剂的开发

目前仅有少数IDH抑制剂可供临床使用。开发具有更高疗效和安全性的新型IDH抑制剂是未来研究的一个重要领域。

总之，虽然IDH抑制剂已经成为AML的新靶向疗法，但仍有许多研究领域需要探索以推进其在临床实践中的应用。生物标志物的鉴定、联合治疗、耐药机制、安全性以及新型IDH抑制剂的开发都是未来研究的关键领域，它们将有助于改善AML患者的预后。