常用花类药在肝癌中的应用探赜*

2023-07-29雷书浚万何琴曹建雄

中医药临床杂志 2023年4期

雷书浚，万何琴，曹建雄，2

1 湖南中医药大学湖南长沙 410208

2 湖南中医药大学第一附属医院湖南长沙 410007

据流行病学调查显示，肝癌是全球六大最常见的癌症和三大癌症死亡原因，每年大约出现90.6万新发病例并有83万人死于肝癌[1]，仅中国就占新增病例和死亡人数的一半以上[2]。虽然随着乙肝疫苗的推广，中国的肝癌发生率较前下降，但由于肝癌早期诊断困难，晚期恶性程度高、进展快，使得肝癌治疗难度大、疗效差[3]，仍是中国所有癌症中存活率较低的癌症，五年相对生存率仅为10.1%[4]。目前我国针对肝癌的治疗方法，主要包括以根治性切除和肝移植为代表的手术治疗，以肝动脉化疗栓塞和射频消融及放射免疫治疗为代表的非手术治疗，以靶向治疗、化疗、免疫治疗、中医药治疗为代表的药物治疗以及经验技术尚未完全成熟的质子治疗[5]。近些年来，囿于现代医学治疗肝癌的副作用较大，我国应用传统中医药辅助治疗肝癌的患者越来越多，部分患者也取得了一定的疗效，且副作用相对较小。其中，花类药物善于疏肝解郁、行气健脾、化湿和胃、散瘀止痛，以其芬芳馥郁、作用温和、副反应少的特性在临床肝癌的治疗中疗效满意，现代药理研究也表明部分花类药可直接或间接地达到抗肿瘤的目的，但目前对于花类药治疗肝癌的临床应用特点百家争鸣，尚无统一的标准，故本文对常用花类药在肝癌中的应用进行简单总结与探讨。

花类药治疗肝癌的理论依据

中医古籍中并无明确记载肝癌，但根据其临床表现，可归属于中医学的“积聚”“癥瘕”“黄疸”“肝积”“胁痛”“鼓胀”“肥气”等范畴。程玉佩等[6]总结近年来关于肝癌的病因病机文献，认为中医肝癌的发生是正虚邪实、内外交争的结果，病因多为情志失调、饮食不节、外感邪气、正气亏虚，病机主要为肝郁脾虚、气血瘀滞、痰湿互阻，病久则正气虚衰、邪毒内生。由此可见，肝郁、气滞、湿聚、血瘀形成癌毒是肝癌发生发展的主要病机，贯穿始终，故治疗肝癌既需要健脾和胃、扶正固本，又需要疏肝行气、祛湿化瘀治其标，此外，肝为刚脏，用药须以柔克刚，不可一味使用猛药，恰当地应用柔和之品可获得事半功倍的效果。

花类药味多甘、辛，可入肝脾胃经，又因其质地清扬、药性平和，多为轻活灵动、调畅气机之品，以疏肝解郁、行气健脾、化湿和胃、散瘀止痛等功效广泛应用于临床各类疾病的方方面面。以肝癌为例，历代许多医家对花类药治疗肝癌的功效给予肯定，如仲景首创旋覆花汤治疗肝络气血瘀滞之肝着，后世医家如吕继端教授、刘亚娴教授等[7-8]取其辛润通络、行气活血、化瘀消滞之义以治肝癌；杭州名中医黄挺教授常以自拟五花汤为基础方治疗辨证为肝气郁结、癌毒蕴积的肝癌[9]，五花由梅花、玫瑰花、枳壳花、佛手花、旋覆花组成，合用可柔肝理气、升清透郁，以助解毒抑癌；吴雄志教授[10]常用凌霄花治疗肝癌，他认为凌霄花入厥阴经，可活性祛瘀通络，具有抗癌作用；邵铭教授[11]常用百合五花汤治疗肝癌合并郁证的患者，其中厚朴花、绿梅花、月季花、玫瑰花、合欢花五花合用可疏肝理气、解郁安神，有助于改善患者精神状态，提高生活质量。由此可见，花类药虽难以成为治疗肝癌的君药，但通过利用其作用温和、副反应少的特性及疏肝、行气、化湿、活血等功效，进行合理配伍，在肝癌的临床应用中可取得更加令人满意的治疗效果。

常用花类药在肝癌中的应用探析

1 清热类花类药

肝癌患者长期嗜酒无度，或过食肥甘厚味，或饮食污染不洁，湿浊内生，可郁而化热，此时当清肝泻热，而运用清热类的花类药，如金银花、野菊花等，针对体内有热邪的肝癌患者，可获得一定的效果。

金银花，性寒，味甘，归肺、心、胃经，具有清热解毒、疏散风热之效。现代药理研究表明，金银花可通过作用于 PI3K/Akt、HIF-1α/VEGF、MAPK、cAMP 等信号通路抑制肝癌细胞增殖与分化、促进肝癌细胞凋亡，而金银花中的槲皮素、木犀草素等化学成分也能促进肿瘤细胞凋亡，起到抗肝癌的作用[12]。临床上金银花可用于体内热毒偏胜的肝癌患者、肝癌TACE术后出现发热的患者或口服索拉非尼出现手足综合征的肝癌患者等。

野菊花，性微寒，味辛、苦，归肝、心经，具有清热解毒、平肝泻火之效。现代药理研究表明，野菊花提取物可通过线粒体途径诱导肝癌细胞凋亡，从而抑制肝癌MHCC97H的增殖，还可通过抑制MMP-2、MMP-9的表达、促进TIMP-1、TIMP-2的表达抑制肝癌细胞转移[13-14]，此外，结合现代药理及中药归经理论，野菊花归肝经，可保护肝损伤、抗肝纤维化、抗肝炎、降血压等[15]，临床上用于肝经有热且伴有肝炎、肝硬化或高血压的肝癌患者，可获得一定疗效。值得一提的是，以金银花、野菊花为君药的五味消毒饮，也可用于热毒壅滞型肝癌，从而清热解毒，以消癌肿。

此外，木棉花、密蒙花、黄蜀葵花等清热类花类药中均含有可抗肝癌的化学成分[16-18]，临床上可供应用。

2 活血化瘀类花类药

大量研究表明[19]，瘀血是肝癌的重要病理因素之一，血瘀证是肝癌常见的证型，活血化瘀法在肝癌治法中为关键的一环，肝主疏泄，主藏血，若脏腑功能异常，瘀血内结，日久可变生积块，形成肝癌。此时，可选用活血化瘀类花类药以增强祛瘀消积之功。

红花，性温，味辛，归心、肝经，具有活血痛经、散瘀止痛之效，现代药理研究表明，红花中的有效成分羟基红花黄色素A不仅可通过抑制p38 MAPK磷酸化抑制肝癌血管生成，而且可以调节Beclin 1和ERK表达诱导人肝癌细胞自噬，从而起到抗肝癌的作用[20-21]。临床上可用于血瘀日久的肝癌患者，但具有出血倾向的肝癌患者须慎用。

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西红花，又名藏红花、番红花，性平，味甘，归心、肝经，不仅可活血化瘀、凉血解毒，还可解郁安神，效用较红花更广。大量研究表明西红花具有抗肝癌作用，Mohan等[22]认为西红花可通过抑制STAT3信号抑制肝癌细胞的增殖活性，Abdalla等[23]认为西红花可通过抑制氧化应激和减轻炎症来预防肝癌，Nehal等[24]则认为西红花可通过调节凋亡和Nrf2信号通路预防肝癌。临床上尤为适合辨证为气滞血瘀，症见胸胁痞闷或肝区疼痛，伴有忧思过度的肝癌患者，也可用于瘀热内结的肝癌患者以凉血解毒，需注意的是，同红花一样，具有出血倾向的肝癌患者须慎用西红花。

蒲黄，性平，味甘，归肝、心包经，长于收敛止血，兼有活血化瘀之功，可达到止血不留瘀之效，尤其适用于有出血倾向的肝癌患者。现代药理研究表明，蒲黄提取物具有阻滞肿瘤细胞周期、促进细胞凋亡的药理活性[25]，临床上蒲黄可与五灵脂同用组成失笑散，广泛用于辨证为血瘀型肝癌或出现肝癌癌性疼痛的患者，以破血行血、祛瘀止痛。

月季花，性温，味甘，质轻升散，独入肝经，具有活血调经、疏肝解郁之效。现代药理研究表明，月季花中含有的黄酮类物质及槲皮素均有抗肿瘤的作用[26]，临床上症见胸胁胀痛、辨证为气滞血瘀的肝癌患者较为多见，此时可应用月季花增强活血疏肝行气之效。

凌霄花，性寒，味甘、酸，归肝、心包经，具有活血通经、凉血祛风之效，现代实验研究表明，凌霄花中的β-谷甾醇对人肝癌HepG2细胞生长具有抑制作用，并可通过线粒体途径及膜死亡受体途径诱导肝癌细胞凋亡[27]。临床上尤为适用于伴有皮肤瘙痒或面部痤疮的血瘀型肝癌患者。

3 理气类花类药

肝主疏泄，调畅气机，若肝癌患者情志失调，则肝气郁结，气机不畅，此时易产生瘀血、痰饮等病理产物，甚则肝气乘脾，脾失健运，故肝郁气滞的肝癌患者需注意使用疏肝理气之品行气消滞，肝气横逆犯脾者还需加用理气和中之品健脾和胃。

玫瑰花，性温，味甘、微苦，归肝、脾经，具有行气解郁、和血、止痛之功，是临床上常用的理气类药物。部分实验表明[28-29]玫瑰花中的有效成分具有抗癌作用。在临床应用方面，黄挺教授[9]认为柴胡、黄芩等疏肝之品易于泄气、竭伤肝阴，喜用玫瑰花、梅花、枳壳花、佛手花等花朵入药，和而不猛，柔肝解郁而不伤肝阴；李佩文教授[30]常用玫瑰花配伍凌霄花加强疏肝解郁之功，也常用玫瑰花配伍野菊花相须为用以疏肝理气；李秀惠教授[31]还认为玫瑰花可代茶饮、调节口感，在有利于增加肝癌患者依从性的同时，有助于减轻脾胃和肝脏负担。

梅花，性平，味微酸，归肝、胃、肺经，具有疏肝和中、化痰散结之功。国医大师徐经世教授[32]认为肝癌的病位虽在肝，但与脾关系密切，欲恢复肝脏之机能，首当调肝和胃，因此临床上喜用梅花加强疏肝和胃之效；吴良村教授[33]同样认为疏肝健脾之品首选绿梅花；而邵铭教授[11]认为梅花适用于痰瘀毒结型肝癌患者，可加强理气止痛之功。

枳壳花，又名代代花、玳玳花，性平，味辛、甘、微苦，归脾、胃经，具有理气宽胸、和胃止呕之功。陈宝贵教授[34]临证重视情志因素对肝癌病情发生发展的影响，常配伍枳壳花加强疏肝理气之功；刘嘉湘教授[35]同样重视疏肝理气在肝癌治疗中的作用，认为枳壳花药性柔润、理气不伤阴，不同于陈皮、青皮等辛燥伤阴类理气药，尤为适合久病需长期服药的肝脾气滞型肝癌患者。

佛手花，性微温，味微苦，归肝、胃经，具有疏肝理气、和胃快膈之功。临床上常与枳壳花同用于肝脾气滞型肝癌患者。

4 化湿类花类药

厚朴花，性微温，味苦，归脾、胃经，具有芳香化湿、理气宽中的功效。近年来许多研究证实厚朴花及所含化合物对肝癌有抑制作用[36]。临床上厚朴花常用于痰湿内蕴型肝癌伴有腹胀、腹痛或便秘等症的患者，加强理气通滞之效的同时，还可改善食欲，肝癌化疗或靶向治疗后出现便秘等消化道不良反应的患者，也可辨证使用厚朴花。

扁豆花，性平，味甘、淡，归脾、胃经，具有健脾和胃、消暑化湿之效。临床上如国医大师徐经世教授等[37]医家常用扁豆花治疗肝癌脾虚泄泻的患者以化湿升清止泻。

豆蔻花，性微温，味辛，归脾、胃经，具有行气化湿、温中止呕之效。临床上常用治肝癌脾虚湿困，出现腹胀、呕吐、泄泻等症的患者。

5 其他

以失眠为代表的睡眠障碍在肝癌患者中较为常见，往往会降低患者的生活质量，此时应用安神类花类药有助于改善患者失眠状态，提高生活质量，从而更好地与癌邪争斗。合欢花，性平，味甘，归心、肝经，临床上常用于心神不安、失眠焦虑的肝癌患者以安神解郁。

《黄帝内经》曰：“肝藏血”，肝具有贮藏血液、调节血液的功能，若肝癌患者脏腑功能紊乱，肝失疏泄，肝络失养，则血液妄行，出现上消化道出血、肝脏破裂出血等症状，此时适当配伍止血类花类药，可获得一定疗效。槐花，性微寒，味苦，归肝、大肠经，具有凉血止血、清肝泻火之效。杨欣等[38]动物实验表明，槐花中的槐花醇提取物对肝癌细胞有抑制增殖、促进凋亡的作用。鸡冠花，性凉，味甘、涩，归肝、大肠经，具有收敛止血、止带、止痢之效。临床上肝癌伴有便血的患者，可使用槐花、鸡冠花止血，其中槐花尤为适于肝经有热的肝癌患者。

在化痰止咳平喘类花类药中，值得注意的是旋覆花，其性微温，味苦、辛、咸，归肺、脾、胃、大肠经，具有降气、消痰、行水、止呕之效，在诸花之中，旋覆花一花独降，许多医家用其降气平肝、化痰散结，也常用于肝癌出现呕吐、呃逆的患者，部分实验也证实旋覆花中的大花旋覆花素具有抑制肝癌细胞体外增殖、诱导肝癌细胞凋亡的作用[39]。款冬花，性温，味辛、微苦，归肺经，具有润肺下气、止咳化痰之效，若肝癌患者肺转移出现咳嗽等症，可用款冬花配伍紫菀以止咳化痰。

此外，出现风热感冒的肝癌患者，可用菊花疏散风热，出现风热目赤或头痛的肝癌患者，可加用谷精草疏散风热、明目退翳，而感受风寒出现流涕症状的肝癌患者，可用辛夷散寒通窍。有饮酒嗜好的肝癌患者，临床上可用葛花解酒醒脾和胃，有实验表明，葛花中的鸢尾异黄酮能抑制肝癌细胞增殖，而以葛花为君药的葛花解酲汤对肝癌细胞则有明显的抑制增殖、促进凋亡的作用[40-41]；既往嗜酒，现出现肝癌癌性发热或TACE术后发热的患者，临床上还可用升阳散火汤升阳解郁、散火清热，其中葛根改葛花，使药性更为平和，也有助于改善酒精引起的肝脏或消化道功能障碍。温里类花类药的代表则是丁香，性温，味辛，归脾、胃、肺、肾经，具有温中降逆，补肾助阳之效，适用于脾胃虚寒，出现呃逆、呕吐、腹泻、腹痛等症的肝癌患者，以丁香为君药的外用方丁香止痛膏[42]在临床上常用于肝癌癌性疼痛尤其需理气者，与阿片类止痛药联合使用还可改善阿片类止痛药所导致的便秘，但由于其以温通为主，阴虚证或热证的肝癌患者不宜使用。如果肝癌患者出现严重腹水或胸水，可用芫花内服或外用泻水逐饮，目前Chou等[43]的实验也证实，芫花中提取的羟基芫花素对肝癌具有抑癌活性，是潜在的抗肝癌治疗药物。

花类药应用注意事项

花类药物多生于植物上部，质地较轻，药性升散，常用剂量为5～10g，一般毋须大剂量使用。红花、蒲黄、凌霄花等具有活血作用的花类药孕妇慎用；芫花有毒，孕妇及体虚者禁用，且不宜与甘草同用，内服时醋制可降低毒性；丁香不宜与郁金同用；豆蔻花、辛夷等花类药味辛、性温，阴虚内热者忌用。在煎法方面，旋覆花、辛夷等花类药内服需要包煎。大部分花类药须保存于阴凉干燥处，注意防潮、防霉、防蛀。