刘昭函，张义拼，杨朝阳，

福建中医药大学 福建福州 350122

诸多研究表明，甲状腺结节与乳腺结节的发生存在关联[1-2]，并且二者之间具有双向致病关系[3]，而患有甲状腺结节与乳腺结节者常伴随有睡眠问题，本文旨在从睡眠角度探讨两者的相关性，从而为临床提供思路。

西医发病机制

1 甲状腺结节与乳腺结节的发病机制

西医普遍认为甲状腺结节与女性激素水平、碘代谢异常、甲状腺激素合成和分泌障碍、家族遗传、地理环境、免疫功能、以及放射线相关[4]。在多种致病因素的影响下，下丘脑-垂体-甲状腺轴进行负反馈调节，促进促甲状腺激素（TSH）的分泌，使得甲状腺滤泡上皮细胞反复增生及修复，结节逐步形成。有研究证实，甲状腺结节的发生发展和雌激素也存在显著关联[5]。董愫等人对甲状腺结节患者进行研究，结果显示雌激素及其受体阳性率在甲状腺组显著升高。提示雌激素和甲状腺结节的产生密切相关[6]。雌激素受体可由甲状腺组织表达，雌激素通过其受体使得下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能失调，致使甲状腺细胞增生，甲状腺结节由此产生[7]。

乳腺增生的发生和内分泌紊乱关系密切[8]，乳腺组织是下丘脑-垂体-卵巢轴的靶器官，受卵巢激素的调控，当性激素水平紊乱，乳腺组织增生过度或复旧不全时，即形成乳腺结节或纤维腺瘤。雌激素受体α 和乳腺组织细胞内线粒体有高度的亲和力，能够促使乳腺上皮细胞及其间质纤维增生[9]，而雌激素受体β 与雌激素结合则会产生抑制作用，因此其增生程度的不同，与雌激素受体α 和雌激素受体β 的比例相关[8]。

综上，下丘脑-腺垂体轴可对甲状腺及乳腺进行调控，且二者的组织细胞中均存在雌激素受体。下丘脑-腺垂体轴正、负反馈功能失调，雌激素水平失常，导致与其相关腺体的功能异常，可能成为甲状腺结节与乳腺结节发生的共同生理病理基础[10]。

2 甲状腺结节与乳腺结节和睡眠障碍的相关性

睡眠与下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴有双向关系[11]。促甲状腺激素（TSH）和T3 和T4 水平与失眠症状的严重程度之间存在直接相关性。Xia L[12]等认为原发性失眠（PI）患者可能与下丘脑-垂体-肾上腺/甲状腺轴过度活动，早晨促性腺激素释放激素（GnRH）水平升高有关，并与促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促甲状腺激素释放激素（TRH）、TSH、皮质醇、TT4 和TT3 呈正相关。而睡眠也会影响TSH 和TH 分泌的昼夜节律模式。睡眠潜伏期延长、难以维持睡眠和白天过度嗜睡，可能会引起甲状腺激素水平的升高[13]。短期睡眠则会显著降低夜间TSH 分泌的振幅，并可能通过交感神经来调节甲状腺激素的分泌[14]。有研究表明[15]，在睡眠状况不佳的情况下， T4 和TSH 显著上升，并且睡眠分数、压力评分和FT4 之间存在相关性，这表明睡眠质量低会影响甲状腺激素。另一项研究提示[16]，在没有自身免疫性甲状腺疾病的失眠群体中，单独的TSH 升高可能与夜间睡眠不足有关。当夜间睡眠受限时，TSH 水平显著升高，并伴有FT4 和FT3 浓度升高，可能是由于下丘脑-垂体-甲状腺轴的稳态失衡，TSH 升高，进而导致甲状腺激素水平升高。TSH 水平在夜间的分泌量较高，而在白天则维持在低范围，当处于睡眠状态时，其水平逐渐到达峰值，进入睡眠后，TSH 开始下降，因此，TSH 受到睡眠的影响，睡眠能够抑制其分泌。失眠患者在睡眠时间的TSH 升高，较常人上升约1 倍[17]。故睡眠会影响HPT 轴及TSH 水平，而下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能失调是甲状腺结节发生的病理基础，可能可以推断二者的发病亦存在一定联系。下丘脑-垂体-甲状腺轴功能可能受皮质醇和褪黑素血清水平及其昼夜节律变化的调节，而褪黑素能够调节生物节律，因此HPT 可对睡眠进行一定的调控[18]。有研究表明[19]，睡眠障碍与葡萄糖调节异常有关，而皮质醇水平高和HPT 轴活动增加与葡萄糖调节受损存在关联，故失眠的产生与内分泌调节失常，HPT 轴调控异常可能存在一定的相关性。研究显示，甲状腺功能异常者的HPT 轴与正常受试者相比明显改变[20]，在一些甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进患者中，TSH 的日常分泌谱被干扰，归咎于下丘脑-垂体-甲状腺轴通过视交叉上核起搏器受昼夜时钟控制的正常节律受到影响[21]。故甲状腺功能改变能够影响HPT 轴的正常调控，影响其昼夜正常节律，而TSH 的分泌增加，会导致甲状腺滤泡上皮细胞的增生及修复而产生结节，故而甲状腺结节与睡眠之间，可能通过HPT 轴联系起来，并且二者会相互影响。

下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴与睡眠-唤醒调节系统之间存在相互作用。促卵泡激素（FSH）与绝经前妇女睡眠后的清醒和N1 期睡眠相关[22]。有调查显示[23]，激素和行为因素都与睡眠质量有关。雌二醇水平是45 ～49 岁年龄组女性报告的睡眠不足的一个重要因素。另一项调查提示，血清E2 减少与难以入睡和保持睡眠有关，而血清FSH 水平的增量与难以入睡相关。睡眠障碍通常与卵巢类固醇（主要是雌激素/黄体酮）波动期相吻合，如青春期、月经周期、怀孕和围绝经期过渡期[24]。性激素能够调节睡眠行为，雌二醇和黄体酮能促进睡眠质量，增加了第二阶段的睡眠，黄体酮增加SWS。黄体酮和合成孕激素可能会对睡眠产生差异性影响。较高的雌二醇和黄体酮水平与第二阶段睡眠量呈正相关[25]。和睡眠问题关联较强的不宁腿综合征（RLS）也与雌激素水平持续升高，或围绝经期雌激素和褪黑激素的减少相关[26]。睡眠和HPO 轴之间存在多种相互作用。雌二醇和黄体酮可能分别通过加强昼夜时钟和睡眠-唤醒稳态的作用来促进正常的睡眠调节。睡眠障碍，特别是睡眠剥夺，可能会导致包括卵巢轴以内的内分泌系统的有害改变。在流行病学研究中，睡眠短与月经周期不规则有关。在月经期妇女中，短暂的睡眠与雌二醇和黄体期黄体酮水平较低以及排卵风险增加有关[27]。HPO轴和HPA 轴之间的相互作用可能对女性的睡眠产生了影响，一项对大鼠睡眠机制的研究表明，雌激素对与睡眠有关的核团活性起作用，提示性激素能够维持及复原睡眠的自稳态，并且恢复睡眠节律，这都体现了HPO 轴的一些调控作用[28]。有研究显示，褪黑激素和乳腺癌风险之间存在潜在的重要联系，由脑松果体分泌的褪黑激素，能够促进睡眠，抑制下丘脑-垂体-性腺轴的功能，当其分泌减少，可能导致睡眠质量下降、性激素水平异常，从而引发乳腺疾病。因此，睡眠障碍以及不规律的睡眠时间，与乳腺恶性肿瘤的风险增加有关[29]。故下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴和睡眠之间关系密切，HPO 轴调控失常，会影响到激素的正常分泌，激素紊乱则对睡眠产生影响。乳腺组织受到卵巢激素调控，乳腺结节的产生和HPO 轴功能异常，激素分泌失常相关，因此可以推断，睡眠问题可能与乳腺结节之间，也存在关联。

睡眠的调节与大脑关系密切，下丘脑通过与不同的大脑区域沟通，在睡眠-唤醒调节中起着核心作用[30]。甲状腺结节与乳腺结节的发病均与下丘脑-腺垂体轴相关，故三者之间可能通过下丘脑联系起来，并相互影响。

中医发病机制

1 中医病因病机

甲状腺结节在中医学当中属于“瘿瘤”“瘿病”的范畴，《济生方·瘿瘤论治》指出：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度而成。”因此，情志不节而致气机郁滞，是甲状腺结节的关键病因病机之一，陈实功在《外科正宗》云：“夫人生瘿瘤之症，非阴阳正气结肿，乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”故气、痰、瘀是该疾病发生发展过程中常见的病理产物。乳腺结节属中医学“乳癖”“乳核”范畴，《疡医大全·乳痞门主论》记载：“乳癖乃乳中结核……多由思虑伤脾，怒恼伤肝，郁结而成也。”《外证医案汇编》提及治疗乳房疾病，以“气”字为先。故可见乳腺结节的发病也与情志失调关系密切，肝气郁滞，郁而化热，热灼津液，炼津成痰，经脉血络不通，瘀血阻滞，则生肿块。因此，甲状腺结节、乳腺增生的发病都以肝郁气滞为先，继而出现脏腑功能失调，进一步导致痰结、血瘀、虚实夹杂，所谓“诸结癖瘤，菱形发病，皆属于郁”[31]。而睡眠问题的发生也与肝之功能相关，气滞、痰结、血瘀均可引起失眠。《普济本事方补》：“肝有邪，魂不得归，是以卧则魂扬若离体也”。《血证论》所言：“肝主藏魂，人寤则魂游于目，寐则返还于肝。”不寐与肝气失于调达关系密切，肝气郁结，郁而化火，上扰心神，则可致夜寐不安；肝郁化火病情加重，日久火热伤阴耗气，转为虚证，心神失养，或肝失疏泄，藏血功能受损，肝血不足，魂无所归均可致不寐。《景岳全书·卷十八·不寐》引徐东皋言“痰火扰乱，心神不宁，思虑所伤，炽痰郁而致不眠者多矣。”又王清任有言：“急躁，不眠，夜睡梦多，心慌，均因于血瘀，卫气不入阴所致。”故痰热、瘀血也是产生失眠的关键病因。

2 经络循行

《诸病源候论·瘿候》当中提到，瘿病因“忧恚气结”而生，情志失调与肝经关系密切，《外科活人定本·卷之二》关于乳癖有云：“此症生于正乳之上，乃厥阴，阳明经之所属也”因而其发生也与肝经相关。《灵枢·经脉》：“肝足厥阴之脉……上贯膈，布胁肋，循喉咙之后……与督脉会于巅”。甲状腺位于颈前，贴于喉和气管的侧面，为肝经循行所过，并与任脉、肾经相关。乳位于前胸部，亦属于肝经所过之处，又为足阳明胃经所司，冲任二脉之气均布于胸，共主乳房生理活动。甲状腺和乳腺不仅与肝经互相关联，而且经冲任二脉上下交通[32]。有学者认为，肝主生发，下丘脑、垂体、甲状腺、性腺等腺体分泌激素的功能与之最为相关，故肝亦可主腺体之疏泄活动[33]。即甲状腺和乳腺结节的产生，与肝所主相关腺体的分泌功能存在很大关联。《素问·刺热篇》载：“肝热病者……不得安卧。”经络之气在人体的流注与脏腑功能息息相关，肝主藏血，能够调达营气，若营血不足，经气运行不利，则导致卫气克于内而出现夜不能寐的现象。《灵枢·营卫生会》 载：“卫气行于阴二十五度，行于阳二十五度……卫气行于阳则寤，行于阴则寐。”若肝血不足，卫气行于阳而不入阴，则夜难入寐[34]。肝经和督脉会于巅顶，入络于脑。《素问集注》云：“诸阳之神气， 上会于头，诸髓之精，上聚于脑， 故头为精髓神明之府。”脑为元神之府，脑与神思寤寐密切相关，不寐的发生，与脑对人体调控异常具有很大关联。不寐以阳盛阴虚，阴阳不交，阳不能入于阴为基本病机。而督脉为阳脉之海，能够统领一身阳气、统帅诸阳经。若督脉的调节作用失常，则会导致一系列睡眠问题。因而通过督脉调节阳气可缓解失眠。已有研究证实，从督脉选穴，以“通督调神”原则解决睡眠问题，具有较好的治疗效果[35]。

甲状腺结节和乳腺结节与睡眠障碍的流行病学调查

有研究指出，失眠可能是甲状腺结节患病的危险因素之一[36]，甲状腺疾病与失眠、不宁腿综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停等睡眠相关疾病有临床重叠[37]，而降低压力水平和改善睡眠质量，可能有助于预防甲状腺癌及其他不同类型的癌症，优质睡眠或许会成为保护因素[38]。汪泳[39]等的调查显示，女性乳腺疾病的发生和睡眠质量存在一定关联。Cao J[40]等人的研究也提示，睡眠时间短与乳腺癌发病风险增加有关。

多项研究表明[41-42]，甲状腺结节患者情志异常的比例明显高于正常情志比例，比例最高者为怒志，其次为忧、思。而且其经历负性生活事件的频度、强度明显高于健康人群， 并且甲状腺疾病的发生与消极应对负性事件也具有一定关联性。初诊甲状腺结节的患者出现抑郁、焦虑的占比较高，女性抑郁症患者检出甲状腺结节的比例也偏高，并且患者焦虑、抑郁情绪和甲状腺结节的性质有很大相关性[43-44]。这与丁婉丽[45]等的研究具有一致性，压力大、情志不畅是甲状腺结节的危险因素。有研究指出[46]，乳腺增生症患者存在焦虑、抑郁的比例和程度以及不良生活事件的发生明显高于健康人群，学历水平的提高也使得患乳腺结节的风险增高，这可能与精神紧张、压力较大，使得雌激素水平出现变化有关[47]。这也符合郑杏桔[48]等的调查，不良心理状态是患乳腺增生的重要危险因素。可见甲状腺结节与乳腺结节的患病人群多存在情绪心理问题，情志异常可能是两者发病的重要危险因素之一。负性心理状态，诸如焦虑、抑郁、压力大等等因素，往往和睡眠障碍密切相关。抑郁症患者通常伴有身体症状，失眠是抑郁症的关键症状之一。有研究表明，睡眠时间与成人抑郁症风险增加显著相关[49]。另一项对于抑郁症与睡眠的调查指出，抑郁症患者的睡眠脑电图显示，正相睡眠减少，快速动眼期时间和密度增加，睡眠连续性中断，这是抑郁症患者的特征性表现。这种异常活动破坏了大脑正常的睡眠-唤醒状态，也促进了临床抑郁症的发展[50]。因此，乐观和睡眠质量两者存在双向效应，悲观、焦虑等情绪会对睡眠产生影响[51]。而焦虑、抑郁常伴随甲状腺结节和乳腺结节出现，负性心理状态、睡眠障碍以及甲状腺结节和乳腺结节之间，可能存在较大的关联性，并且能够相互作用。

治 疗

肝郁气滞、痰湿阻滞、瘀血内阻是甲状腺结节与乳腺结节的共同发病机制，因此在治疗上，多围绕疏肝理气、化痰散瘀，对于伴有失眠及情志异常者，配合安神益智，辅以情志疗法，多能取得较好的疗效。

吴辉教授治疗围绝经期女性甲状腺结节，常以六味地黄丸、四逆散、消瘰丸加减使用，以开郁化痰，对于夜不能寐、烦躁易怒多加补肾健脾及养心安神之品，能够显著增加疗效[52]。方朝晖教授提出以“温化”之法治疗甲状腺结节，由于常常合并睡眠及情志问题，多辅以调畅情志，安神益智之品[53]。张兰教授提出，百病生于气，对于甲状腺结节，以逍遥散、 二陈汤等加减理气化痰、 活血化瘀[54]。吕雄教授对于甲状腺结节的治疗，提出“气血肝脾”理论，认为其发病分 “气结”与“血结” 两个阶段，常以玄麦甘桔汤合四逆散加减，调和肝脾气血[55]。除药物治疗以外，其他治疗方法也能够获得较好的疗效。陈彦蓉[56]通过从肝论治，对甲状腺结节患者进行针刺治疗，通过对比分析，结果显示此法可明显缓解甲状腺结节患者的伴随症状。对于乳腺结节的治疗，有研究显示，以柴瓜消结汤结合针刺法疏肝理气、化痰散结，治疗乳腺增生，可以明显减轻乳房胀痛、焦虑失眠等症状[57]。多项研究表明[58-59]，对乳腺增生患者，在常规治疗上辅以情志疗法，能够显著缓解临床症状，调节激素水平，并减少负性心理状态的发生。陈丽等[60]对乳腺增生患者以弹穴位情绪释放法进行治疗，结果显示情绪治疗技术能够减轻乳腺增生患者疼痛症状，改善睡眠质量，并能减少负面情绪。

结 语

综上所述， 肝郁气滞、痰凝血瘀为甲状腺结节与乳腺结节发病的关键病机，二者发病部位均在肝经循行所过之处，并与督脉、脑存在联系，这与睡眠问题的发生关系密切。因此在治疗上，可以疏肝理气、化痰散瘀为主，配合安神益智，辅以情志疗法。现代医学认为，下丘脑 - 腺垂体轴正、负反馈功能失调，导致相关腺体的功能异常，可能是二者的共同发病基础，负性心理状态是其重要的共同危险因素，而这些因素均可能导致睡眠障碍。但目前还没有足够的证据证明睡眠与甲状腺结节和乳腺结节的直接相关性，仍存在各类数据相互矛盾，相关研究缺乏等问题，还有待于 进一步深入研究。结合中西医发病机制，甲状腺结节与乳腺结节的发生都通过“脑”和睡眠问题产生关联，是否存在“脑-肝轴”将二者联结起来，目前还没有相关的研究可以证实。本文通过睡眠角度论述甲状腺结节与乳腺结节的相关性，发现二者存在诸多相似之处，是否可以将此类共通点运用于其他部位的结节，是否存在“结节综合征”，能否通过研究找出共同的发病基础，形成标准化治疗方案，从而为临床诊疗提供新的思路。