董川川,贾海荣

近年,随着社会发展、经济水平提高及三胎政策的开放,女性日常生活及工作压力加大,卵巢储备功能下降(DOR)的发病率逐年攀升,DOR的病因、发病机制复杂,是当今生殖医学领域研究的热点和难点,本文总结了目前西医和中医的病因病机及主要治疗手段,并结合平时临床实际应用效果,探讨临床治疗卵巢储备功能下降的中医特色经验,以期能为保护女性生殖健康、提高卵巢功能、改善生育能力提供治疗思路。

1 卵巢储备功能下降

1.1 定义 卵巢储备功能(OR)是指女性的生育潜能,即卵巢皮质区卵泡生长、发育、形成可受精的成熟卵泡的能力。DOR是指卵巢内存留的可募集的卵泡数量减少和(或)卵泡质量下降,从而导致女性激素水平降低和生育能力下降,临床表现有月经量减少、闭经、生育力下降、不孕及围绝经期症状如烘热汗出、失眠烦躁、性欲减退等,也称卵巢功能低下、卵巢功能减退等。其中,发生于40岁之前者,称为早发性卵巢功能不全(POI)。若不及早干预治疗,经过1～6年即可进一步发展为卵巢早衰(POF),进一步影响育龄期女性的身心健康和妊娠结局[1]。

美国国家辅助生殖技术监测系统指南将DOR定义为:与卵巢功能低下有关的生育力下降;在卵泡早期或枸橼酸氯米芬激发试验中促卵泡生成素(FSH)或雌二醇(E2)增高;与先天性、内科、外科或其他原因有关的卵巢体积减小;或高龄女性(>40岁)[2]。我国国内专家共识认为,DOR是指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)伴有质量下降,窦卵泡数减少,血清抗苗勒管激素(AMH)降低、FSH升高,患者生育能力下降[3]。

中医学中本无此病名,多根据患者出现的临床症状,比如出现月经异常,可归属于“月经过少”“月经后期”“闭经”“血枯”等月经失调类疾病;出现潮热盗汗、心悸失眠、耳鸣健忘、易怒烦躁,可归属于“绝经前后诸症”或“脏躁”等;若严重影响生育能力和妊娠结局,还可归属于“不孕症”及“滑胎”范畴。近年来,随着女性社会压力的增加及自然环境变化,DOR的发病率逐渐升高且呈年轻化趋势,随着放开3胎政策的实施,越来越多DOR患者面临再次生育的难题,因此,有效解决DOR患者的生育难题、保护女性生殖健康,已成为当今中西医研究热点。

1.2 诊断标准 关于DOR的诊断,目前并无明确的诊断标准,当前各类研究主要根据年龄、AMH水平、FSH水平、E2、促黄体生成激素(LH)、FSH/LH比值、卵巢体积、卵巢血流量、卵巢中窦卵泡计数(AFC)等来评判卵巢功能。2015年美国生殖医学会(ASRM)和美国辅助生殖技术协会(SART)在《生殖与不孕》杂志发表共识《卵巢储备功能检测及评价方法》中建议将AMH(<0.5～1.1 ng/ml)结合AFC(双侧<5～7个)作为评价卵巢储备灵敏度和特异度的最优指标,同时参考FSH(>10 IU/L)[4]。

国内有学者采取以下标准进行DOR诊断:(1)20岁≤年龄<40岁;(2)10 mIU/ml3或AMH<1.0 ng/ml[6]。中医诊断多以月经周期不规律、月经量减少、闭经进行诊断,伴随症状多有腰膝酸软、心烦易怒、自汗盗汗、性欲减退、神疲乏力、少气懒言等。结合《实用妇科内分泌学(第2版)》及相关文献,在诊断DOR时,临床中需询问患者有无家族史、手术史、放化疗史、情志刺激、生活习惯,患者可存在性器官和第2性征发育不良或萎缩,症状主要以月经周期和经量异常为主,患者可能有不孕史或不良孕产史如反复流产或胎停育病史。在确认以上情况下,实验室检查有下列任意一项即诊断:(1)10 mIU/ml2～3.6;(2)AMH<1.0 ng/ml;(3)卵巢体积≤3 cm3和(或)双侧AFC<5个。

2 病因病机

西医认为遗传是发生DOR的危险因素之一,约10%的卵巢功能早衰患者均有家族史[7]。目前发现X染色体异常、常染色体变异和基因缺陷等均为导致DOR发生的原因之一,主要包括:X染色体整体或区域损伤、缺失及嵌合;常染色体上调控卵巢功能的基因受损,如影响卵泡发育的促性腺激素受体基因等;卵巢手术、输卵管手术、放化疗是最常见的医源性因素,卵巢相关手术可能破坏卵巢组织,减少卵巢血运、增加感染几率引发炎性反应,进而损害卵巢功能发生DOR。一些代谢性疾病也可损伤卵巢储备功能,如半乳糖血症和17α-羟化酶、17,20-碳裂解酶缺乏症。半乳糖的缺乏和代谢产物异常可引发卵泡闭锁和卵巢间质细胞凋亡,有此疾病的女性约67%会发生卵巢早衰[8]。研究发现5%～30%的DOR患者患有自身免疫系统疾病,如肾上腺皮质功能减退综合征、慢性甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、儿童期及青春期病毒性腮腺炎性卵巢炎等[9]。在环境问题日益加剧的今天,环境中的一些有毒物质,如镉、砷、汞等可破坏人类生殖细胞,引起卵巢功能衰竭。生活中具有类激素活性的环境内分泌干扰物(EEDs)的化学结构与雌激素相似,经呼吸道或皮肤黏膜吸收,在体内模拟雌激素发挥作用,从而影响女性内分泌和卵泡发育,间接导致DOR。吸烟、饮酒对卵巢损伤明显,吸烟可使绝经提前1～4年。同时,不良心理因素也可导致DOR[10-12]。

《素问·上古天真论》曰:“女子七岁,肾气盛,齿更发长……七七,任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子”,《傅青主女科》云:“经水出诸肾”“经本于肾”,肾主生殖,肾中之精转化为天癸,天癸盛则人体生殖功能正常,肾精亏虚、命门火衰,则气血、冲任、胞宫失煦养,影响卵巢发育,导致DOR,在临床中得到广泛认可。清代傅山《傅青主女科》云:“其郁而不能成胎者,以肝木不舒,必下克脾土而致塞……则腰脐之气必不利……必不能通任脉而达带脉……则胞胎之门必闭,精即到门,亦不得其门而入矣。”肝藏血,其功能正常与否会影响肾精天癸转化,肝又主疏泄,影响全身气机运行,气是人体生命活动的基础,肝气郁结、气机不利会导致肾精亏虚、胞宫失养,现代女性生活工作压力大,情志失调,多以肝郁为起点,长久累积而发病。《景岳全书》云:“月经之本,所重在冲脉,所重在胃气,所重在心脾,生化之源耳。”脾胃为后天之本,气血生化之源,月经本于肾,更赖于后天之脾胃水谷精华滋养,脾胃虚弱则血海空虚,气耗血枯而不行。《竹林女科证治》认为“妇人行经时及产后,过食生冷之物,而血闭发热”,“肥胖之妇,内肉必满,遮隔子宫,不能受精,此必然之势也”,饮食不节,伤及脾胃或体质肥胖,造成痰湿阻滞,久之痰瘀互结,阻滞冲任胞宫,也会引发该病。《素问·阴阳别论》 云:“二阳之病发心脾,有不得隐曲,女子不月”,《素问·评热病论》云:“月事不来者,胞脉闭也。胞脉属心而络于胞中,今气上迫肺,心气不得下通,故月事不来也”,心居上焦主火,肾居下焦主水,心肾相交、水火既济,才能维持阴阳平衡,月事正常,心气不能通于肾,心肾不交,则会出现DOR诸症。清代吴谦《医宗金鉴·妇科心法要诀》云:“或因过淫精竭,或因产多乳众,伤血血枯,经来渐少,二三月后经闭不行”。以上医家观点均指出其发病病因与房劳多产、劳倦过度、情志失调、体质因素、饮食失节、外感六淫等因素有关,致病因素长期作用于人体,久必耗伤肾精、阴血,不能维持卵泡的生长发育,最终发展为DOR。

3 治疗方法

西医主要治疗方法有激素替代治疗(HRT)、诱导排卵和辅助生殖技术(ART),其中HRT是目前临床治疗DOR的最常见疗法,主要是通过周期性补充外源性雌孕激素改善卵巢功能,激素补充治疗主要包括雌孕激素序贯疗法(全周期使用雌激素,后半周期加用孕激素)和雌孕激素连续联合疗法(雌孕激素全周期使用),诱导排卵主要使用人绒毛膜促性腺激素(HCG)或促性腺激素(HMG)促进卵巢排卵,不孕患者中的DOR患者由于卵巢低反应性,窦卵泡数目变少,激素水平紊乱,直接促排卵很难获得理想优势卵泡,一般需在促排卵前进行HRT,使激素水平恢复正常,给予氯米芬、来曲唑等促排卵,或应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)有效降低人体内部内源性促性腺激素,然后给予足够剂量的HCG或HMG诱导卵泡排出。另外,还可通过免疫抑制剂、脱氢表雄酮(DHEA)等治疗该病。

由于DOR以肾虚为本,中医临床多采用补肾填精法治疗,根据症状辨证论治,辅以补肾、疏肝、健脾、活血等方法,中药补肾填精如菟丝子、女贞子、山萸肉、熟地等;温补肾阳如淫羊藿、巴戟天、杜仲、续断等;疏肝解郁如柴胡、当归、白芍、香附等;活血化瘀如丹参、川芎、鸡血藤、泽兰等;健脾益气如白术、黄芪、山药、党参等。同时,中医外治法如针灸、耳针、穴位埋线在治疗此病时也多有良效。

4 健脾祛湿法在治疗卵巢储备功能中的重要意义

妇女以冲任为要,冲为血海而隶于阳明,任主胞胎而赖于气血。脾为后天之本,主运化,主统血,脾与胃相表里,胃主受纳腐熟,脾主运化水谷精微,脾气上输为顺,胃气下降为和,二者一升一降,一顺一和化生水谷精微,其清者上注心肺,化为气血。同时,脾与冲任胞宫关系极为密切,脾经与任脉的关元、中极诸穴相交会,脾所运化生的气血通过任脉可输送到胞宫,为月经之本、养胎之用,脾与胃相表里,足阳明胃经与冲脉会于气街,故叶天士说“冲脉隶于阳明”, 因女子发育成熟后,冲脉血盛,任脉气通,月经时下,冲任二脉是女子产生月经和孕育的主要条件,故称脾为气血生化之源、月经之本。《脾胃论》有云:“元气充足,皆由脾胃之气无所伤,而后能滋养元气。若胃气之本弱,饮食自伤,则脾胃之气既伤,而元气亦不能充,而诸病之所由生也”,因此,固护脾胃也就固护了正气,如果脾胃功能失调或受损,正气不足,体弱易病,机体抵抗力下降,病情更加缠绵难愈。

《女科经纶》云:“妇人经水与乳,俱由脾胃所生”,肾为先天之本,主藏五脏之精气,而脾胃为后天之本,气血生化之源。脾主运化水湿,主中气,其气主升,有统摄血液,固摄子宫之权。脾气健运,血循常道,血旺而经调,胃主受纳,为水谷之海,胃中水谷充盛则冲脉之血盛。《妇科切要》亦有云:“肥白妇人,经闭而不通者,必是湿痰与脂膜壅塞之故也”,脾虚易生痰湿,湿浊之邪可阻滞胞宫胞脉。临床兼见周身困重、大便不爽、舌苔白腻诸症,湿浊去脉络通,再考虑补肾养阴活血,湿浊不去,而先以熟地、山萸肉等滋腻之品,或适得其反,愈加影响气血之运行,化湿浊常用:车前子、莱菔子、茵陈、泽兰、香附、郁金、石菖蒲、鸡内金等,通经络常以丝瓜络、络络通、合欢皮、羌活、牛膝、桑叶等。因此,临床中本病虽都起于肾虚,但不可忽视脾虚引起的湿痰阻滞因素,健脾祛湿往往能有事半功倍之效。《兰室秘藏》云:“妇人脾胃久虚,或形羸经绝,为热所烁,肌肉消瘦,时见渴燥,血海枯竭,曰血枯经绝”,《万氏妇人科》云:“妇人女子经闭不行,其候有三:一则脾胃损伤,饮食减少,气耗血枯而不行者,一则忧愁思虑,恼怒怨恨,气郁血滞而经不行者,一则躯脂痞塞,痰涎壅盛,血滞而经不行者”,脾虚还表现脾虚失运,常因饮食不节、不规律或情志忧思郁结,出现纳呆腹胀、中焦郁滞,虚损严重者会有面色萎黄、形体瘦弱等脾气虚亏之象,并伴有消化系统功能异常。

《脾胃论》云“夫脾胃不足,皆为血病”,脾虚失运、气血乏源,月经产生失去物质基础,脏腑及胞络失于濡养、冲任亏虚、血海不足,而有月经量少、月经后期。脾气虚,固摄无权,还会有经期延长、月经过多、崩漏等症状。脾虚无力运化水湿则痰饮内生,阻滞冲任,致胞宫藏泻失常,引起闭经、不孕、症瘕、月经量少等。中气下陷还会出现阴挺,水液代谢失常,出现带下、浮肿。脾虚日久,会有阳虚水湿泛滥,加重湿邪阻滞,影响肾中精气化生。当今社会之女子,从小恣食生冷,不分冬夏,短衣薄衫,夏日直吹冷风,赤足涉水等不良生活习惯和饮食习惯也更进一步加剧后天之本的损伤,临床中尤须注意后天之本的固护。

现代学者对此也有相关研究,竺卫达等[13]认为,该病肾虚为主兼有脾气亏虚,运用补肾健脾法治疗DOR多有疗效。张越等[14]认为脾虚阴血化生乏源,胞宫卵泡无法滋养发育,则卵泡数量减少质量变差,因此脾虚对DOR有重要作用。张越等[15]用自拟补肾健脾方治疗DOR,能有效改善患者中医证候积分、窦卵泡数、性激素水平、妊娠率和体外受精—胚胎移植(IVF-ET)胚胎种植率。

5 结 语

近年来,随着经济的发展、生活水平的提高、工作压力加大、环境改变等,DOR的危险因素增加,发病率也逐年升高。DOR可导致女性月经紊乱、内分泌失调、生育力下降、卵巢早衰和闭经,对育龄妇女的身心损害很大。西医病因主要考虑遗传、代谢、医源性、生活规律紊乱、情志异常等方面,中医认为本病病位在肾,涉及心、肝、脾诸脏,与肝、脾尤为密切,病性虚实夹杂,以虚为主,初期基本病机为肝肾阴虚兼见肝郁化火、心肾不交,若不及时治疗,肾精日益亏虚,阴损及阳,出现脾肾阳虚,造成月经异常和卵泡发育异常甚至闭经,西医HRT会增加子宫内膜癌、乳腺癌、卒中等疾病发病率,并且禁忌证较多,停药后易复发。国内外学者都试图在DOR治疗中探索一条更安全有效的治疗途径,由单纯的激素替代转向天然植物药非化学成分的应用,中医学在临床防治此病中有很大的优势,可整体调节辨证论治,改善症状、延缓卵巢功能进一步下降趋势。

古今医家认为本病在肾,但据临床经验体会,脾虚往往出现较早,如大便溏、纳食不香、水谷不化、脘痞腹胀等症状,时间久之,消化功能下降,后天失养,再有女性忧思郁结、饮食失调、盲目节食减肥、恣食肥甘厚味、贪凉饮冷,即出现脾肾两虚阳气亏损,如腰膝酸软、头晕耳鸣、虚寒内生、水浊内停,进而影响卵巢功能,健脾补肾,祛湿使气血通利、冲任调达、天癸充足、胞宫得养,在临床中应用效果颇佳。

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