肖莹,徐阳

患儿,男,3岁3个月,近6个月头颅进性增大,3月前有头颅摔伤史,2021年2月10日头部再次摔伤后于武汉市儿童医院神经外科住院治疗,2月13日头部MRI示双侧额颞顶部硬膜下积液,大脑纵裂区、小脑幕区及左侧额枕叶脑表面异常信号群,硬膜下出血多,考虑左侧顶骨骨折可疑,给予输注红细胞及血小板、丙种球蛋白、止血、营养神经等治疗,过程中多次出现抽搐,给予丙戊酸钠及咪达唑仑泵治疗,未见抽搐发作后,咪达唑仑泵改为左乙拉西坦口服溶液口服。2月16日骨穿提示急性淋巴细胞白血病。2月19日开始按CCCG-ALL2020方案诱导缓解治疗:窗口期(地塞米松磷酸钠注射液6 mg/m2,2月19日—2月22日),2月23日开始口服泼尼松,2月23日给予长春新碱及柔红霉素化疗,为求进一步诊疗来我院,门诊以“急性淋巴细胞白血病”收入儿童血液病科。

近期患儿精神食欲睡眠正常,大便一般,小便困难,体力、体质量无明显下降,否认传染病史及家族遗传病史,否认食物药物过敏史,曾有血制品输注史。否认其他特殊疾病史。入院体检:体温36 ℃,心率88 次/min,呼吸21 次/min,贫血面容,发育不良,神志清醒,精神反应可。头颅畸形,前额突出。全身皮肤少许陈旧性瘀斑,浅表淋巴结不大,口腔黏膜无充血、光滑完整,未见出血点,咽无充血,双侧扁桃体无肿大,双肺呼吸音清晰,腹平软,肝脾触诊不配合,四肢肌力肌张力正常,未引出病理反射。血常规:白细胞计数0.83×109/L,中性粒细胞0.25×109/L,血红蛋白82 g/L,血小板计数82×109/L,生化常规:丙氨酸氨基转移酶24 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶32 U/L,白蛋白38.9 g/L,总胆红素7.9 μmol/L,总胆汁酸1.5 μmol/L,乳酸脱氢酶257 U/L,胰淀粉酶16 U/L,脂肪酶14.1 U/L,肌酸激酶24 U/L,钾4.95 mmol/L,钠136.1 mmol/L,肌酐16 μmol/L↓;弥散性血管内凝血(DIC)全套:凝血酶原时间12.7 s,活化部分凝血活酶时间34.6 s,纤维蛋白原2.22 g/L,D-二聚体定量1.37 μg/ml↑;氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)45 pg/ml,高敏心肌肌钙蛋白I 2.4 pg/ml,铁蛋白558.5 μg/L↑。入院诊断:(1)急性淋巴细胞白血病(B系);(2)硬膜下血肿;(3)继发性癫痫;(4)幽门螺旋杆菌感染。入院后给予醋酸泼尼松片每天37.5 mg分3次口服(早上15 mg,中午12.5 mg,晚上10 mg,2月24日—2月26日),地塞米松片(27.5 mg,2月27日);注射用磷酸肌酸钠0.5 g溶于5%葡萄糖注射液50 ml静脉滴注,每天1次;注射用还原性谷胱甘肽0.9 g溶于5%葡萄糖注射液50 ml静脉滴注,每天1次;注射用兰索拉唑10 mg溶于0.9%氯化钠注射液50 ml静脉滴注,每天1次;注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠0.5 g溶于5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注,每天1次。2月27日11时52分给予患儿皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子注射液,2 min左右,患儿突发头面部皮肤红,口唇逐渐浮肿,颜色逐渐苍白,精神变差,嗜睡状,心电监护仪:心率126 次/min,呼吸频率28 次/min。血氧饱和度95%,血压86/31 mmHg,听诊双肺呼吸音粗,未闻及明显啰音;心率快,律齐,未闻及明显杂音;四肢末梢稍凉。立即给予患儿氧气吸入(3 L/min)、生理盐水100 ml快速静脉滴注,静脉推注地塞米松磷酸钠注射液1.5 mg等处理,请示二线医师后,立即转入PICU继续治疗。入科后后辅检:血常规:白细胞计数2.54×109/L↓,中性粒细胞1.41×109/L↓,血红蛋白86.0 g/L↓,血小板计数115.0×109/L↓;心肌肌钙蛋白I(cTnI)、B型钠尿肽(BNP)、血气指标、C反应蛋白(CRP)及降钙素原(PCT)无明显异常;DIC全套:凝血酶原时间15.0 s↑,纤维蛋白原1.32 g/L↓,活化部分凝血活酶时间30.0 s↓,凝血酶时间20.1 s↑,D-二聚体定量1.16 μg/ml↑,立即予以吸氧,重症监护,生理盐水扩容纠正休克,继续予以抗感染(注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠)、激素(地塞米松片37.5 mg口服,早上15 mg,中午12.5 mg,晚上10 mg)、保护脏器、输血(1 U去白细胞悬浮红细胞,2月28日)、补液等对症支持治疗。3月2日,患儿病情平稳后转至儿童血液病科病房继续治疗。住院28 d,患儿顺利进行化疗治疗,一般情况尚可,准予出院。

讨 论本例患儿住院期间使用重组人粒细胞集落刺激因子注射液后,立即出现休克症状,暂不知此前使用过该药,但此后再未使用该药,同种症状再未出现,因此认为患儿的休克与重组人粒细胞集落刺激因子注射液有很强的时间相关性。检索PubMed、中国知网和万方数据库(截至2021年7月1日),检索到国内曾有重组人粒细胞集落刺激因子注射液引起休克的文献,同时说明书中有记录休克不良反应[1-2]。根据《药品不良反应报告和监测工作手册》关于药品不良反应的5项评价标准,该患儿的休克很可能是重组人粒细胞集落刺激因子注射液所致。

人粒细胞集落刺激因子是人体内源性的一种造血因子,主要作用于粒细胞系的造血祖细胞,诱导使其分化、成熟并具备功能。利用基因重组计数得到的重组人粒细胞集落刺激因子,目前已经作为常规用药,用于预防及治疗因放化疗而导致的骨髓抑制[3]。李舜等[4]对1981年—2011年发表在Medline、PubMed、Cochrane library、EM-BASE、CBM、CNKI、VIP等数据库上527篇文献,进行Meta分析后,结果显示,重组人粒细胞集落刺激因子所致的不良反应主要包括:头痛、畏寒发热、骨骼肌肉痛、失眠、皮疹、消化道反应、局部反应、感冒样反应、肝功能指标异常、乏力。最常见的不良反应是骨骼肌肉痛、头痛、乏力等症状,休克、成人型呼吸窘迫综合征、幼稚细胞增加、急性肾功能衰竭、心、脑、肺梗死等严重不良反应较为罕见,国内外仅以少数个案报道。重组人粒细胞集落刺激因子引起的休克的机制尚不明确,目前作者认为可能与过敏反应有关[5-6]。

过敏反应是一种不可预测的发作迅速、症状明显、或可危及生命的全身性反应。当肥大细胞或嗜碱性粒细胞受到致敏原的刺激后,将释放出组胺、一氧化氮、类胰蛋白酶、血小板活化因子和白介素等炎性因子[7]。这些炎性因子累及身体某些部位时,可发生红疹、瘙痒、周围性水肿、呼吸功能紊乱等过敏反应,严重时导致全身性毛细血管扩张、血浆外渗、有效血容量下降,则可能导致过敏性休克。尽管过敏反应表现出相似的临床特征,但是潜在的发病机制可能不同,主要分为IgE介导和非IgE介导的过敏反应[7]。其中IgE介导的过敏反应是最常见的发病机制,首先致敏原刺激机体产生大量的特异性IgE抗体,IgE抗体和效应细胞上的高亲和力受体(FcεRⅠ)结合形成复合物,当同一致敏原再次进入机体后,与之前形成的lgE抗体-FcεRⅠ复合物结合,导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒,从而产生过敏反应。非IgE介导的过敏反应可分为免疫性过敏反应和非免疫性过敏反应。免疫性过敏反应主要由IgG或补体介导,而非免疫性过敏反应则通过某些受体(比如G蛋白偶联受体)直接激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞。

药源性过敏性休克是以药物作为特异性过敏原作用于机体而导致以周围循环障碍为主的全身速发型变态反应[8]。通常与药物使用的剂量无明显关联,发病前难以预测,并且发生率低,病死率高,属B型药品不良反应[9]。药源性过敏性休克发作迅速,通常在用药后数分钟到数小时内发生[10]。患者出现休克的典型症状,并与用药相关联而被怀疑为药源性过敏性休克时,医护人员应根据治疗原则立刻采取稳定呼吸系统和循环系统的治疗措施,以挽救患者生命。药源性过敏性休克的基本治疗原则包括:(1)迅速识别过敏反应,判断过敏源,并立即停止一切可疑过敏药物的应用,停止手术,若为全身麻醉则使用最小剂量的吸入麻醉药;(2)寻求其他医护人员的帮助并组织抢救治疗团队;(3)检查和保护呼吸道,吸入纯氧,必要时气管内插管进行机械通气,以便快速恢复氧饱和度;(4)输入2 L晶体液,必要时重复,若患者出现低血压则抬高下肢;(5)肾上腺素的应用。肾上腺素是过敏性休克的首选治疗药物,其余任何药物的应用均不应该延迟肾上腺素的治疗[11]。肾上腺素治疗效果不佳时,应根据患者具体的临床症状及过敏原不同加用其他药物如舒更葡糖、胰高血糖素、亚甲蓝等进行治疗。

虽然重组人粒细胞集落刺激因子上市时间久,疗效确切,尽管药品说明书及相关用药指南中有提及重组人粒细胞集落刺激因子可致过敏性休克,但该不良反应发生率极低,同时临床缺乏关于此药安全性的高证据等级系统性评价,并且药物性休克属于B型不良反应,其发生不可预测[12-13]。且发生后不及时抢救,会导致患儿死亡,因此希望借此进一步完善该药的用药方案,让临床保持关注,对于临床上遇到输注重组人粒细胞集落刺激因子期间出现的过敏性休克症状,要高度警惕怀疑为重组人粒细胞集落刺激因子的药物不良反应,及时采取救治措施,避免致死性事件的发生。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。