刘阳 卢渊全 孙永臣

（商丘市第一人民医院肿瘤放疗二病区，河南 商丘 476000）

原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma，PHC）为常见的恶性肿瘤之一，由于起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已进展至中晚期，手术切除的可行性较低，使治疗的方式受限，难度加大，还给患者带来腹水、消化道出血、肝性脑病等并发症，使患者痛苦不堪[1]。

对于已经失去手术机会的PHC患者，化疗是延长其生存期的重要治疗手段之一。SOX化疗是临床上常使用的针对恶性肿瘤的治疗方案，以奥沙利铂联合替吉奥发挥协同抗癌作用，可增强对肿瘤细胞的杀伤效果，进而有效抑制肿瘤增殖，延长患者生存期[2]。但有研究指出，很多肝癌晚期患者对化疗并不敏感，治疗效果欠佳，且长期的化疗会使患者的肝肾功能受损，带来白细胞下降、贫血等不良反应，加大患者治疗过程中的痛苦，降低生活质量，因此，需要寻找可以配合SOX化疗一起治疗肝癌的方法。

阿帕替尼为小分子抗血管生成靶向药物，具有较强的抗肿瘤血管生成作用，应用于不可手术切除的PHC中可能具有积极作用[3]。鉴于此，本研究旨在探讨阿帕替尼联合SOX化疗方案在不可切除PHC患者中的应用效果，为提高临床疗效提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究符合伦理学相关规定。经医学伦理委员会批准。回顾性分析，采集2019年5月～2020年4月商丘市第一人民医院接收的100例原发性肝癌(PHC)患者临床资料。纳入标准：①符合PHC诊断标准[4]；②首次确诊；③无自身免疫疾病；④患者均无法接受手术或局部介入治疗。（2）排除标准：①预计存活期＜3 m；②伴非酒精性肝炎；③伴严重的心功能不全、肾功能不全；④伴凝血功能障碍；⑤对本研究中药物过敏。

根据治疗方法不同分为对照组（50例）和观察组（50例）。对照组中男34例，女16例；年龄50～65岁，平均（53.32±4.18）岁；中国肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）分期：Ⅲa期33例，Ⅲb期17例。观察组中男31例，女19例；年龄50～65岁，平均（52.28±4.52）岁；CNLC分期：Ⅲa期35例，Ⅲb期15例。两组一般资料比较（P＞0.05），有可对比性。患者及家属签署知情同意书。病历资料的阅读均经家属同意。

1.2 方法

1.2.1 对照组

采用SOX化疗方案（奥沙利铂+替吉奥）化疗：①第1d静脉滴注奥沙利铂（杭州中美华东公司，国药准字H20113457），剂量为130 mg·m-2，滴注时间为2 h；②第1～14 d口服替吉奥（Taiho Pharmaceutical Co，Ltd.，进口药批准文H20130811）每次60 mg，每天2次，连服14 d后停药7 d，每21 d为1个周期。共化疗3个周期。

1.2.2 观察组

采用阿帕替尼联合SOX化疗方案化疗，SOX化疗方案与对照组一致，在此基础上于第1 d开始口服阿帕替尼（江苏恒瑞公司，国药准字H20140105，规格：0.425 g）每次0.85 g，每天1次，连续服用21 d为1个周期。共化疗3个周期，期间若疾病进展或出现不可耐受的不良反应，立即停止用药或减少用药剂量。

1.3 观察指标

1.3.1 近期疗效

化疗3个周期后，参照《RECIST指南》[5]相关标准进行疗效评估：完全缓解（Complete response，CR）：病灶均消失，持续时间≥4 w；部分缓解（Partial response，PR）：病灶半径的总和减少≥30%，且持续时间≥4 w；疾病稳定（Stable disease，SD）：既达不到PR标准，也达不到PD标准；疾病进展（Progressive disease，PD）：病灶半径总和增加≥20%或出现新病灶。总有效率（Overall response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.3.2 肝功能指标

分别于化疗前、化疗3个周期后采集患者空腹肘静脉血5 mL，离心10 min（速度：3000 rpm）取血清，血清谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（Albumin，ALB）及总胆红素（Total bilirubin，TBIL）水平均采用AU5800型生化分析仪测定，仪器由贝克曼库尔特公司提供。

1.3.3 毒副反应发生率

记录两组化疗期间肾功能异常、白细胞减少、红细胞减少及血小板减少等毒副反应发生情况，并计算各自发生率。

1.3.4 1 y生存情况

随访1 y，统计两组1 y内生存状况（生存/病死），对比两组1 y内生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件，以%和n表示计数资料，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；以“±SD”表示计量资料，采用t检验；生存情况以Kaplan-Meier生存分析法检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 阿帕替尼联合SOX化疗方案提高近期疗效

比较两组患者治疗效果，观察组近期治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效比较n（%）

2.2 阿帕替尼联合SOX化疗方案不影响肝功能

化疗前，两组AST、ALT、ALB、TBIL比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗3个周期，两组血清AST、ALT及TBIL水平均较化疗前低，血清ALB水平较化疗前高（P＜0.05）；化疗3个周期，观察组AST、ALT、ALB及TBIL水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表2。

表2 两组肝功能指标比较（±SD）

表2 两组肝功能指标比较（±SD）

组别 例数AST(U·L-1) t P ALT(U·L-1) t P化疗前 化疗3个周期 化疗前 化疗3个周期对照组 50 168.32±17.19 41.88±4.67 50.192 ＜0.001 172.48±19.37 64.89±7.26 36.778 ＜0.001观察组 50 165.48±16.32 42.36±5.42 50.626 ＜0.001 175.62±18.35 66.38±6.21 39.874 ＜0.001 t 0.847 0.474 0.832 1.103 P 0.398 0.636 0.407 0.273

续表2

表2 两组肝功能指标比较（±SD）

ALB(U·L-1) TBIL(μmol·L-1)化疗前 化疗3个周期 t P 化疗前 化疗3个周期 t P 20.35±3.61 50.47±4.26 387.142 ＜0.001 57.79±5.48 16.37±3.14 46.373 ＜0.001 19.87±3.82 51.88±4.17 40.024 ＜0.001 56.32±6.25 15.22±3.28 41.174 ＜0.001 0.634 1.673 1.251 1.791 0.528 0.098 0.214 0.076

2.3 阿帕替尼联合SOX化疗方案不增加毒副反应

两组肾功能异常、白细胞减少、红细胞减少及血小板减少等毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组毒副反应发生率比较n（%）

2.4 阿帕替尼联合SOX化疗方案不影响1年生存率

随访1 y（随访期间无失访），观察组病死33例，病死率为66.00%；对照组病死35例，病死率为70.00%，两组生存率比较，差异无统计学意义（χ2=0.184，P=0.668）。生存曲线见图1。

图1 PHC患者应用不同化疗方案的1年生存率

3 讨论

肝癌是一种起源于肝脏的恶性肿瘤，其起病隐匿，早期几乎无明显症状，所以大多数患者确诊时已经处于肝癌晚期。因肝癌晚期多发转移，心肺肾功能受损，不可耐受手术，故肝癌晚期主张保守治疗，旨在减轻患者痛苦，提高生活质量，延长生存期限[1，2]。

SOX化疗是临床上常使用的针对恶性肿瘤的治疗方案，包括奥沙利铂联合替吉奥，可消灭肝癌患者体内大量繁殖的癌细胞，抑制转移病灶的形成。但有研究指出，很多肝癌晚期患者对化疗并不敏感，治疗效果欠佳，且长期化疗会使患者的肝肾功能受损，带来白细胞下降、贫血等不良反应[1，2]。

随着临床肿瘤治疗方案的不断发展，抗血管生成靶向药物逐渐被应用于晚期肝癌的治疗中。它可以针对性的抑制肿瘤细胞的新生与发展，具有较强的抗肿瘤效果。本研究结果显示，观察组近期总有效率较高，提示该方案可提高近期疗效。分析原因为，SOX化疗方案中奥沙利铂是一种二氨环己烷的铂类化合物，进入肿瘤细胞后可产生烷化结合物，破坏肿瘤细胞DNA的复制和转录，进而抑制肿瘤细胞增殖，促进其凋亡[2，3]。而替吉奥为口服氟尿嘧啶衍生物，进入机体后可转化为氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU），抑制脱氧胸苷酸合成酶，进入肿瘤细胞RNA中使其蛋白质合成受到干扰，进而抑制肿瘤增殖[6]。阿帕替尼是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂，为临床上常用的抗血管生成靶向药物，可通过阻止血管内皮细胞生长因子受体2合成，抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞的自我凋亡，提高抗肿瘤治疗的效果，这与武健[7]等人的研究结果一致。

本研究结果还显示，两组肝功能指标、毒副反应发生率比较无明显差异。分析其原因在于，阿帕替尼虽具有一定的药物毒性，但其具有半衰期短的优势，当患者毒副反应轻微时可及时进行控制，降低药物毒性，这与翟越、潘文秋等研究结果基本一致，进一步证实阿帕替尼在肝癌晚期的应用中具有较高的安全性[11]。此外，两组生存率比较无差异，可能与纳入样本量较少有关，后期临床还需加大样本量研究，加以验证。

综上所述，阿帕替尼联合SOX化疗方案可提高晚期不可切除肝癌患者的近期疗效，使患者生存时间延长且对肝功能影响小，不会明显增加毒副反应发生，可在临床上推广应用。