聂钊颖 张艳艳 邵 毅

糖尿病视网膜病变(DR)是导致20～74岁成年人视力丧失和可预防性失明的主要原因[1]。全球疾病负担研究中心视力丧失专家组针对1990-2020年糖尿病群体进行调查发现,由于低收入和中等收入国家2型糖尿病发病率不断升高,DR导致的视力受损和失明患者的发病率大幅上升[2]。因此,通过DR早期筛查发现,需要系统性眼科检查和治疗的待转诊患者有望避免永久性视力丧失的发生。然而,部分国家的全国性筛查项目所需资源匮乏。在此背景下,基于人工智能(AI)的远程诊疗系统、便携图像采集装置等的应用有助于改善筛查的成本效益,本文将就这些改进筛查策略的新技术展开综述。此外,本文还将评述视网膜检查在识别伴有心血管疾病或认知障碍风险个体中的潜在作用,这无疑拓宽了DR筛查的意义。

1 DR的危险因素

DR的危险因素有很多,与其发生最相关的因素是糖尿病的患病病程、不良的血糖控制(如高糖化血红蛋白)[3-4],其他的危险因素还包括高体重指数、青春期、妊娠期、白内障手术及血压控制程度等[5]。然而,临床研究表明,并非所有血糖或血压控制不佳的患者均会发生DR,一些血糖控制良好且不患高血压的患者也可能发生视网膜病变[6]。已知危险因素的差异无法完全解释DR发病率与严重程度的相关性。全面系统的筛查计划有利于临床前期及已确诊DR患者的诊断和治疗。

2 DR筛查计划

2.1 成本效益

世界各地不同国家已经开展了许多关于DR筛查成本效益的研究[7-8]。基于人群的筛查项目的成本与效益在很大程度上取决于视网膜检查频率和视网膜图像质量。有研究认为,将首次眼科检查中未发现任何视网膜病变迹象的糖尿病患者的筛查周期从每年1次延长至每2年或3年1次更为经济实用[9-10]。Scanlon等[11]的研究表明,将患者分成低风险组和高风险组,并针对性地确定各群体的筛查周期有望优化成本效益。

现有的初级保健中采用的是2D非立体数字眼底照相筛查DR的方案,这些图像的解读需要糖尿病眼病领域的专业知识和技术。然而,糖尿病患者的数量正在迅速增加,在筛查项目中对DR进行逐一手动分级是耗费人力且不合实际的。在此背景下,经认证的自动评级软件的使用将有助于改善成本收益[12]。

2.2 全国性病例筛查计划的制定

全国性病例筛查计划的制定通常要考虑资源配置、人群覆盖范围和筛查的收益等因素[13-14]。在诸多地区,糖尿病相关的眼科检查常在患者参加其他检查时进行,这种机会性筛查策略覆盖的地区和人群缺乏针对性。相比之下,将所有风险人群作为目标群体的系统性筛查更全面且更具优势。糖尿病人群眼科筛查计划的制定和实施往往受限于国家的经济水平。在低收入国家,与DR筛查相关的规划及政策较少,中等/低收入国家的DR筛查方式停留在机会性筛查水平;相较而言,高收入国家的DR系统性筛查计划推进良好,但人力资源和设施的短缺是其主要的制约因素[15]。

英国对DR进行系统性筛查时,将理论上所有符合资格的患者每年均纳入筛查对象,排除需要转诊至专业眼科治疗、双眼功能性失明或身体不适无法参加的人群[16]。实施过程中暴露出如下问题:(1)符合资格的患者人数每年增长5.0%,缩减的预算无法支撑筛查成本[17];(2)大部分接受筛查的患者每年阴性结果相同,并且未来视力丧失的风险较低;(3)首次筛查出视网膜病变的患者后期被检查出视力损害的概率更高,但筛查的整体阳性率呈降低趋势[18]。在美国,基于远程医疗系统的DR筛查被列入初级保健服务的范畴,解决了低收入人群和偏远地区患者筛查依从性差的难题[19]。

以上研究对于采取系统性筛查计划的地区有如下启示作用:准确收集数据,调整阳性结果与转诊标准,集中登记符合筛查资格的人员并根据筛查结果及时更新,获取医疗专业人员、患者及其家属的支持,加强对未接受检查、失访和未治疗患者的管理。这些对于降低高危人群视力丧失的风险均至关重要。此外,为确保DR的及时诊断、转诊和治疗,实现更广泛的人群覆盖面和更优的成本效益,新出台的政策要整合初级和二级卫生保健服务[12]。

3 新技术在DR筛查策略变革中的应用

3.1 视网膜图像采集

许多研究表明,糖尿病相关的眼部疾病可以通过早期监测和筛查来预防,基于检眼镜的超广角激光扫描共焦照相技术、经改进的传统照相机(如手持移动设备)等均能提高视网膜病变筛查中图像获取的效率。超广角视野照相技术可提升图像质量、扩大视野范围,有助于提高视网膜周边部病变患者的检出率[20],及时检出具有恶化倾向的糖尿病相关眼病[21]。在一项由印度卫生服务机构开展的DR全国性远程眼科检查项目中,非扩瞳性超广角视野照相技术的应用降低了不可分级图像的比例,极大地增加了DR和其他待转诊眼病的检出率[22]。Prathiba等[23]对基于智能手机的非扩瞳性视网膜照相技术进行研究发现,相较于传统照相技术,其在DR筛查中具有较高的灵敏度(87.9%)和特异度(97.9%),该技术还具有便携、易操作、成本低的优点,对低收入、医务人员匮乏的地区或国家推行视网膜病变筛查计划大有裨益。

3.2 视网膜图像自动分析模型

AI模型在DR筛查中的应用是一个飞速发展的领域。之前,AI系统依赖“硬编码”进行图像处理和检测特定病变。近十年,深度学习算法的辅助使得AI系统能根据日益扩充的图像数据库进行自主学习和改进,提高了诊断的灵敏度和特异度[24]。相较于传统的机器学习,深度学习的优势体现在高度自动化上。首先,无需人工提取数据并转成机器算法,依赖大型数据集合直接生成代表数据;其次,无须设定精确规则,能够通过学习大量期望行为的示例实现无监控的自动化运行。

卷积神经网络是被广泛应用的一种深度学习模型,它可以接收输入的图像,并对各种特征进行赋值,实现对视网膜彩色图像的自动分析[25],该模型还被运用于频域光学相干断层扫描(SD-OCT),其识别高反射灶的准确度超过了传统方法[26]。然而,尽管视网膜图像自动分析模型能够帮助提高DR筛查的成本效益,但患者和医务工作者对AI系统的接受程度、医学伦理问题以及算法学习能力不足导致的假阴性情况等均将限制它在许多国家的应用[27]。

3.3 DR进展的风险预估模型

预测DR发生与进展风险的模型基于特定学习系统的创建,该系统能够将大量不同患者的病情与眼科医务工作者采取的针对性治疗方法进行汇总和分析[28]。电子病历的推广应用使配备海量高分辨率图像的健康信息数据库得以建立,并且促进了深度学习或AI模型的进一步发展。这一模型推动了个性化医疗的实现,其目标是适时为相应患者提供最佳治疗方案。同时,更多的因素(如临床治疗、基因组学、代谢组学、蛋白质组学等)可以借助预测模型融入高度复杂的生命健康决策过程,这项工作有望优化糖尿病等复杂慢性疾病的护理,并以个性化的方式预测DR发病的风险因素[29]。

3.4 远程诊疗

科技的飞速发展为远程诊疗提供了技术支撑,无论是在医疗资源匮乏的地区,还是新冠疫情时期不便入院治疗的情况下,DR的远程诊疗均十分重要。Yeh等[30]评估了手持移动设备拍摄眼底图像在医疗资源缺乏的孤岛上的效果,结果显示,该设备易于操作,有助于扩大DR筛查范围,提高患者的依从性,满足偏远地区DR远程医疗筛查和转诊的需求,但图像的分辨率和可评级率有待提高。随着新型便携拍照设备的研发(例如基于智能手机的拍摄装置),具有更高灵敏度与特异度的技术将投入使用。同时,AI评级系统将应用于视网膜图像的快速初筛,只有初筛阳性的图像才需要二级、三级的眼科阅片人员进一步评估、分级和处理[31-32],从而建立起低工作负荷、高收益的远程医疗模式。这一模式能够支持DR筛查计划在不同资源配置地区的顺利推行。

4 视网膜检查与DR并发症

4.1 早期发现视网膜神经退行性病变

DR曾被视作一种独立的微血管病变;近几年,美国糖尿病协会已经将其重新定义为“具有高度组织特异性的血管神经性并发症”[33]。由于DR进程中发生的神经元与感觉缺失和视觉质量缺陷有关,因此,建议定期评估糖尿病患者的神经病变或功能障碍情况[34]。

多焦视网膜电图和SD-OCT是现在用于评估视网膜神经退行性病变的方法,这两种非侵入性的方法可分别检测功能性和结构性的改变。视网膜神经功能障碍早于形态改变[35],检测功能改变更能识别视网膜神经退行性病变的早期阶段,有助于及时干预、逆转病变。多焦视网膜电图操作过程复杂、专业性强,因此,主要用于临床试验。近十年,微视野检查作为一种简单、灵敏度高、可早期检测功能改变的方法,被用于临床筛查[36]。除此之外,利用手持设备拍摄的全视野闪光视网膜电图已成功用于检测临床上无法发现的DR早期视神经功能障碍,其功能改变与高糖化血红蛋白水平有关[37]。

4.2 早期识别认知障碍

2型糖尿病患者发生脑部神经退行性病变的风险明显高于人群平均水平,尤其是阿尔茨海默病等认知功能障碍疾病[38]。由于视网膜在胚胎时期是一种脑源性组织,因此,通过检查眼底可对大脑与视网膜神经退行性病变之间的相似性进行简单、非侵入性的研究。通过SD-OCT检测视网膜神经纤维层的厚度[39],利用视网膜高光谱成像技术检测阿尔茨海默病的生物标志物[40],或利用微视野技术检查视网膜敏感性和眼球运动[41],可有效识别有轻度认知障碍的2型糖尿病患者。除此之外,认知障碍会影响患者的治疗依从性和糖尿病自我管理,严重者将导致血糖控制不佳,增加住院频率[38]。因此,认知障碍的早期诊断有助于改善患者认知能力,实现个性化治疗。

4.3 早期识别循环系统疾病

DR的存在意味着微循环已经被糖尿病环境破坏。有证据表明,DR可作为糖尿病患者发生其他微血管和神经病变的高危风险标志[42]。一项队列研究显示,微血管疾病会增加2型糖尿病患者未来患心血管疾病的风险[43]。已有研究表明,利用视网膜图像数据库构建的深度学习模型能够预测心血管发病风险因素和重大心脏事件(受试者工作特征曲线下面积为70)[44]。随着人们对AI用于视网膜图像分析关注的日益增加,更多特定应用软件将被开发,以便根据视网膜微血管的结构和功能变化更好地评估糖尿病患者的心血管风险。

5 总结

DR筛查的主要目的是降低高危人群失明率,而筛查服务的成本效益、质量和便捷性均为人群筛查计划需要考虑的重要因素。视网膜图像自动分析技术与远程医疗的有机结合在为患者提供个性化医疗服务的同时,极大地改进了糖尿病眼病的管理方式。此外,许多新技术的引入也将有助于改善DR筛查的成本效益。此外,本文探究了视网膜检查在识别糖尿病人群患心血管疾病与认知障碍性疾病中的潜在作用,这使得DR筛查的意义将不仅限于视力损害方面,还与糖尿病全身性并发症息息相关。