吉 喆

珠海市中西医结合医院 （珠海 519020）

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期发生的以皮肤瘙痒、胆汁酸升高［1］为主要特征的一种并发症，ICP易引起羊水粪染、胎膜早破、早产及不可预测的胎儿宫内死亡等不良围产儿结局［2］，是引起高危妊娠的原因之一，对于ICP的诊断和治疗仍然在不断研究中，ICP作为一种非正常妊娠状态，其发病机制较为复杂，目前尚未明确。研究发现，不同孕周出现的ICP导致的孕妇的相关病情严重程度不同［3-4］，但目前关于ICP的发病时间与孕妇病情严重程度以及围产儿预后的关系尚未清晰。本文通过收集珠海市中西医结合医院收治ICP和健康妊娠患者临床资料，分析不同孕周ICP孕妇妇胆汁酸、肝酶、α-羟丁酸脱氢酶水平的差异，了解不同发病孕周ICP孕妇的病情差异，以及探讨不同的ICP发病孕周对围产儿结局的影响情况及因素分析，另外还分析ICP孕妇胆汁酸、肝酶、α-羟丁酸脱氢酶水平对围产儿各个不良因素的预测效能，为临床提供诊疗依据，ICP的早诊断、早治疗对改善围生儿结局具有重要价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年 4月—2021年7月间于珠海市中西医结合医院产科分娩的ICP孕妇作为研究对象，根据诊断ICP时的孕周分为孕中期组（＜ 28 周）37例，孕晚期组（≥ 28 周）39例。同时选择健康孕妇74例为对照组。本研究经我院伦理委员会批准，并取得受试者签署的知情同意书。

病例组纳入标准 ：①单胎妊娠；②符合中华医学会妇产科学分会产科学组2015 年发布的ICP诊断标准［5］。

对照组纳入标准：①单胎妊娠；②孕周＞20 周。

排除标准：①有肝炎病史；②合并其他肝胆疾病；③合并其他妊娠并发症；④合并恶性肿瘤；⑤合并心脏病；⑥合并血液病；⑦合并肾病；⑧胎盘前置［6］。

孕中期ICP组平均年龄（25.3±1.8）岁，体质量（23.5±1.7）kg/m2，孕晚期ICP组平均年龄（25.9±1.9）岁，体质量（23.4±1.6）kg/m2；对照组平均年龄（2 5.9±2.4）岁，体质量（23.8±2.1）kg/m2。3组一般资料差别无统计学意义。

1.2 研究方法

1.2.1 血生化指标 收集孕妇入院后次日早晨的空腹静脉血，离心放置在-20℃冰箱备用。应用生化仪（日立7600-020，日本）检测孕妇血液中总胆汁酸（total bile acids，TBA）、血清肝酶、α羟丁酸脱氢酶（α hydroxybutyrate dehydrogenase，α-HBDH）水平。通过高效液相色谱串联质谱（日本岛津Shimadzu液相色谱，美国应用生物API4000 三重四极杆质谱仪）法检测血清内胆酸（cholic acid，CA）、鹅脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）、脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）、石胆酸（lithocholic acid，LCA）等游离胆汁酸含量。以上指标均由珠海市中西医结合医院检验科严格按照试剂盒使用说明进行操作。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析。计数资料采用卡方检验，计量资料多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用 LSD-t检验。采用多因素 Logistic 回归分析进行危险因素分析，并采用 ROC 曲线分析评估各指标预测效果，检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.1 不同孕周ICP血清内游离胆汁酸和总胆汁酸含量比较

孕中期ICP组和孕晚期ICP组血清内TBA、CA、DCA、LCA大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），孕中期ICP组大于孕晚期组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同孕周ICP血清内游离胆汁酸和TBA含量 （μmol/L）

2.2 不同孕周ICP血清内肝酶、α-羟丁酸脱氢酶含量比较

孕中期ICP组和孕晚期ICP组血清内丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、α-HBDH均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），孕中期ICP组血清内ALT、AST大于孕晚期组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同孕周ICP血清内肝酶、α-羟丁酸脱氢酶含量

2.3 孕中期ICP组和孕晚期ICP组围产儿不良结局比较

围产儿不良结局比较显示：羊水污染发生率，胎儿窘迫、胎膜早破、早产、低体重儿差别有统计学意义（均P＜0.05）。见表3。

表3 孕中期ICP组和孕晚期ICP组围产儿不良结局发生率 n（%）

2.4 围产儿不良结局的影响因素分析

多因素Logistic 回归分析显示：ALT、AST、α-HBDH、CA、DCA、LCA和TBA是导致围产儿不良结局的危险因素。见表4。变量的赋值方法见表5。

表4 围产儿不良结局的多因素 Logistic 回归分析

表5 主要研究对象及赋值方法

2.5 围产儿各不良结局与胆汁酸、肝酶、α-HBDH水平的ROC曲线分析

ROC曲线分析结果显示：对羊水污染预测中，AUC大于0.8的指标为LCA和TBA。对胎儿窘迫的预测中，曲线下面积大于0.8的指标为LCA、AST、TBA和ALT，预测早产，AUC＞0.8的指标为LCA、α-HBDH、DCA、TBA和CA；在预测低体重儿时，曲线下面积大于0.8的指标为α-HBDH、CA、LCA和TBA，有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 围产儿各不良结局与胆汁酸、肝酶、α-HBDH水平的ROC曲线分析

3 讨 论

目前大量的流行病学调查资料、临床观察和实验室数据表明，ICP与胆汁酸、肝酶、α-羟丁酸脱氢酶水平有关［5-6］，因此本研究选用上述指标作为ICP病情严重程度的判断依据。

本研究发现，ICP孕妇的血液中胆汁酸、肝酶、α-羟丁酸脱氢酶水平高于健康孕妇，提示ICP以损害患者肝脏功能为主要病理特征，ALT、AST、α-HBDH水平在 ICP 病情发展过程中有重要意义；而孕中期ICP组孕妇的一些生化指标高于孕晚期组，提示孕中期出现的ICP或许比孕晚期出现ICP的病情要严重一些。另外，本研究探讨了ICP发生的不同孕周对围产儿不良结局的影响情况，经过对比发现，孕中期ICP组中羊水污染、胎儿窘迫、胎膜早破、早产等围产儿不良结局发生率均高于孕晚期ICP组，而2组间低体重儿发生率无统计学意义。这与周兰［7］等的研究结果一致，他们的研究认为ICP在妊娠期28 周前发病的孕妇，胎儿不良结局发生率比妊娠期28 周后发病的高。这可能跟孕中期组ICP孕妇到分娩时的病程要比孕晚期组更长一些有关［8］。

此外，为深入探讨ICP孕妇血液中胆汁酸、肝酶、α-羟丁酸脱氢酶水平在临床上的应用价值，本研究还探讨了它们对羊水污染、胎儿窘迫、胎膜早破、早产、低体重儿差等不良围产儿结局的影响能力，以是否有不良围产儿结局为结局变量，胆酸、脱氧胆酸、石胆酸和总胆汁酸是围产儿不良结局的危险因素，他们的OR值分别为6.126、1.271、6.204和5.439，游离胆汁酸胆酸和石胆酸的OR值大于总胆汁酸。由此推测胆汁酸对的围产儿不良结局的影响可能主要与胆酸和LCA有关。目前胆酸的作用机理还不是很明确，可能与其细胞毒性有关，胆酸具疏水性的特点，其浓度增高，能溶解细胞膜上的脂质，从而引起细胞溶解，同时可能损伤线粒体膜。有实验显示胆酸具有收缩血管的作用，高浓度胆酸可引起胎盘的绒毛静脉血管痉挛，从而引起胎儿缺血和缺氧，造成围产儿不良结局。LCA在ICP患者血清内浓度的变化目前尚未有一致结论，Kasirer Yair等［9］分析显示LCA在ICP患者血清内浓度与正常孕妇并无差异，而在另一项研究中，显示ICP组孕妇LCA水平比正常组孕妇女高40多倍［10］。这种差异可能与研究人群的种群以及研究的方法有关，具体需要进一步深入探讨研究。在本研究中，结果显示LCA是围产儿不良结局的危险因素（OR值为6.204），结合既往的研究发现将含高浓度LCA的饲料喂养怀孕的老鼠可导致胎鼠发育迟缓、畸形［11］，LCA可促使小鼠胆管梗阻［12］，或许我们可以认为LCA在对ICP患者围产儿不良结局可能有重要作用，但具体作用机制还需要更大样本量的研究才能证实。

另外，本研究还分析各个生化指标对围产儿不良结局的预测能力，结果显示，对羊水污染预测中，最有预测价值指标是LCA和TBA，它们的曲线下面积都大于0.8，且LCA对羊水污染预测价值大于TBA，分析原因可能与胆汁酸可以促进胎儿大肠运动有关，从而导致胎便更易排出并污染羊水。另外，在对胎儿窘迫的预测中，各个指标的ROC曲线下面积依次为LCA＞CA＞TBA ＞AST＞DCA＞ALT＞CDCA＞α-HBDH，8项指标均有预测意义，且LCA、 CA和TBA的曲线下面积大于0.8，预测效能均较好，其中LCA和 CA对胎儿窘迫的预测价值最大，临床上可参考加强对ICP孕妇的LCA和CA的监测力度，预防胎儿窘迫的发生，保障胎儿安全。此外，在预测早产和低体重儿时，a-HBDH和 LCA的预测价值较高，由此推测a-HBDH也可能导致围产儿不良结局，具体可开展进一步的研究。

综上所述，各类胆汁酸、肝酶、α-羟丁酸脱氢酶对围产儿结局预测价值不同，ALT、AST、α-HBDH、CA、DCA、LCA和TBA升高是围产儿不良结局的危险因素，应对此类指标异常升高的ICP患者加强预防及治疗。