徐康丽，张金生，，安兰花，杜晓燕，王阶，惠小珊 （. 河南中医药大学，河南 郑州 450000；. 河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450000；. 中国中医科学院广安门医院，北京 0005）

脑梗死恢复期（发病2 周至6 个月内）是患者肢体功能康复和神经功能重建的关键时期[1]，实施针对性干预可有效降低脑梗死致残率和复发率。中医认为“风去瘀留，正虚血瘀”的病机特点在脑梗死恢复期占有重要地位[2-3]，此期经治疗风邪虽去，而浊瘀难除。瘀阻脑络，脑髓精血生新无路，受损组织呈衰亡状态，未受损组织无法完成正常的生理活动而处于相对静态，此期呈百废待兴之象。据此，本课题组[4-5]提出“化旧生新”治法，“旧”指受损及处于静态的脑髓组织，“生新”即为旧物复活、“真气”再复和静态组织激活的过程。“化旧生新”强调祛瘀与扶正并重，活血化瘀使“脉道以通，气血乃行”，为组织新生和“真气”恢复提供前提条件；扶正固本以保证生新的源动力和物质基础。临床中，各医家对此期活血化瘀的治法各有偏重[6-8]，中药处方灵活多变，临床疗效不一。因此，脑梗死恢复期活血化瘀药如何合理配伍应用以充分发挥生新之功仍有待探讨。

隐结构分析以概率模型算法对数据进行多维度划分，可深层次挖掘数据，分析结果准确性高、客观性强，相比于传统数据挖掘方法，隐结构更适用于中医药的研究[9-10]。关联规则网络能够从复杂的数据信息中提取核心项集，并可视化呈现项集间的关联强度及重要程度，比单一的关联规则分析更为立体[11]。鉴于此，本研究采用隐结构结合关联规则网络挖掘脑梗死恢复期病机特点、治法分布及主要证型的用药规律，剖析“化旧生新”治法在脑梗死恢复期的应用内涵，以期提高脑梗死恢复期临床用药的针对性和科学性。

1 资料与方法

1.1 文献来源 计算机检索自建库至2022 年6 月中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）中收录的中医药治疗脑梗死恢复期的相关文献。以主题词或者关健词进行检索。以CNKI 为例，主题词检索：（“脑梗死”OR“缺血性卒中”OR“缺血性中风”OR“脑梗塞”）AND（“中医”OR“中西医”OR“中药”OR“中医药”OR“方剂”）AND（“恢复期”OR“恢复期早期”）。

1.2 文献纳入标准 （1）中医药治疗脑梗死恢复期的临床观察或典型医案；（2）研究对象为脑梗死恢复期患者，诊断标准参考《中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）》[1]；（3）治疗方法有具体的中药组方。

1.3 文献排除标准 （1）无法获取全文或信息记录不完整的文献；（2）干预措施含有针灸、推拿等中医外治法的文献；（3）重复发表的文献仅纳入其中1 篇；（4）综述类、中医经验总结（不含典型医案）、动物实验类文献。

1.4 数据库建立及规范化处理 采用Microsoft Excel 2019 软件建立纳入文献信息库，包括纳入文献的标题、第1 作者、发表年份、治疗措施、症状、体征、组方中药等信息。症状、体征信息参照《中医临床诊疗术语》[12]和《中医诊断学》[13]进行规范化处理；中药名称、功效类别参考《中药学》[14]及《中华人民共和国药典》[15]进行规范化处理。

1.5 数据挖掘

1.5.1 隐结构模型分析 参考《中药学》[14]功效分类方法，对频率≥5%的中药按功效分类进行统计。采用孔明灯Lantern 5.0 软件中LTM-EAST（双步隐树分析）算法[16]对频率≥5%的症状、中药分别构建隐结构模型，设置累积信息覆盖度≥99%，提取对隐变量节点贡献度较大的症状和中药进行模型诠释。结合医学专业知识，分别以证候要素、中医证型为标签对症状隐变量进行综合聚类，以治法为标签对中药隐变量进行综合聚类，以各聚类先验概率[17]量化脑梗死恢复期病机与治法分布规律，推断“化旧生新”治法在脑梗死恢复期治疗中所占的比重及用药配伍规律。采用贝叶斯信息准则评分（BIC）[18]评价所得模型，采用负分计量，其绝对值越大提示所得隐结构模型质量越高。

1.5.2 关联规则网络分析 采用SPSS Modeler 18.0 软件中Apriori 算法，设置最大前项数为2，最低条件支持度为10%，最小规则置信度为80%，提升度＞1，分别建立药-药、症-药关联规则。采用Cytoscape 3.9.0 软件计算药-药、症-药关联规则中节点连接分数（combine score）与 度 值（degree）， 以 combine score ≥2 倍中位数[19]、degree ≥15[20]为标准筛选核心中药、症状，构建药-药、症-药关联规则网络。

2 结果

2.1 文献纳入 共检索出文献2 821 篇，剔除重复文献1 048 篇，参照纳入和排除标准，最终纳入356 篇文献，获得出现频率≥ 5%的症状58 个，使用频率≥5%的中药72 味。

2.2 症状隐结构模型构建及诠释 对58 个症状进行隐结构模型构建，结果见图1。得到15 个隐变量，分别用Y0、Y1、Y2……Y14 表示，BIC 评分为-8 207.93。模型中Y6（言语謇涩、口舌歪斜、口角流涎等）与Y7（偏瘫、活动不利、步履不稳）代表脑梗死疾病层面症状，其余每个隐变量可反映不同证候要素。对隐变量进行模型诠释，提取能反映特定证候要素的主要症状（即累积信息覆盖率达99%）。参照《中医诊断学》[13]结合医学专业知识，判读各隐变量所反映的证候要素类型。例如Y0 为火热、Y2为内风、痰湿、正虚，Y9 为血瘀。结果见表1。

表1 症状隐变量对应的证候要素Table 1 List of symptom hidden variables corresponding to syndrome elements

图1 脑梗死恢复期的症状隐结构模型Figure 1 Latent structure model of convalescent symptoms of cerebral infarction

2.2.1 证候要素综合聚类分析 以证候要素为标签对15 个隐变量进行综合聚类分析，可聚为内风、火热、痰湿、正虚、血瘀5 类，并用先验概率量化每一证候要素在脑梗死恢复期病机中所占的比重。结果见表2。血瘀先验概率为0.61，是脑梗死恢复期的首要证候要素，余按先验概率降序排列依次为痰湿（0.51）、正虚（0.48）、内风（0.39）、火热（0.32）。

表2 脑梗死恢复期证候要素综合聚类分布Table 2 Comprehensive clustering distribution of syndrome elements in convalescence of cerebral infarction

2.2.2 证型综合聚类分析 在证候要素分析的基础上，参照《中风病（脑梗死）中医诊疗方案》（2017 年版）[21]并结合医学专业知识，将能够反映同一证型的症状隐变量进行综合聚类，共得到5 个中医证型，按先验概率降序排列依次为风痰阻络证（0.54）、气虚血瘀证（0.38）、风阳上扰证（0.36）、阴虚风动证（0.24）、痰热腑实证（0.23）。见表3。

表3 脑梗死恢复期证型综合聚类分布Table 3 Comprehensive cluster distribution of syndrome types in convalescence of cerebral infarction

2.3 中药隐结构模型建立及诠释

2.3.1 中药应用频次及功效分类情况 72 味中药按频率从高到低排序，前5 味中药依次为川芎（179 次，50.28%）、当归（164 次，46.07%）、黄芪（146 次，41.01%）、石菖蒲（137 次，38.48%）、半夏（126 次，35.39%）。72 味中药按功效分类可归为15 类，以活血化瘀药（881 次，22.33%）、补虚药（751 次，19.03%）、平肝息风药（426 次，10.80%）、化痰药（321 次，8.13%）、清热药（319 次，8.08%）为主。结果见表4。

表4 治疗脑梗死恢复期的中药功效分布Table 4 Efficacy distribution of Chinese medicinals in convalescence of cerebral infarction

2.3.2 中药隐结构模型构建 对72 味中药进行隐结构模型构建，结果见图2。共得到19 个隐变量，BIC评分为-9 345.14。对中药隐变量进行综合聚类，19 个隐变量共聚为4 类，记为Z1、Z2、Z3、Z4。以Z1 为例对聚类模型进行结果诠释。Z1 聚类模型见图3，包含隐变量Y1（当归、川芎、黄芪）、Y5（红花、桃仁）、Y9（熟地黄、山茱萸、山药）、Y18（杜仲、牛膝、桑寄生），反映扶正化瘀治法。Z1 条件概率分布见图4，Z1 分为2 个隐类，Z1=S0 的先验概率为0.60，Z1=S1 的先验概率为0.40。Z1 包含的中药显变量均有s0、s1 两个状态，该中药出现记为s1，不出现记为s0。当Z1=S1 时，川芎（0.74）、当归（0.74）、赤芍（0.72）、黄芪（0.70）等中药出现的概率明显高于Z1=S0，因此，Z1=S1 可反映扶正化瘀治法在脑梗死恢复期治疗中的先验概率。以此类推，Z2～Z4 代表治法及先验概率依次为搜风化痰（0.33）、平肝潜阳（0.26）、通腑泄热（0.26）。见表5。

表5 脑梗死恢复期治疗的中药隐结构模型综合聚类分布Table 5 Comprehensive clustering distribution of latent structure model of Chinese medicinals for the treatment of cerebral infarction during convalescence

图2 脑梗死恢复期治疗的中药隐结构模型Figure 2 Latent structure model of the Chinese medicinals for the treatment of cerebral infarction during convalescence

图3 Z1 综合聚类模型Figure 3 Z1 comprehensive clustering model

图4 Z1 综合聚类条件概率分布直方图Figure 4 Histogram of conditional probability distribution of Z1 comprehensive clustering

2.4 中药关联规则网络分析 在置信度≥80%，支持度≥10%条件下，对72 味中药建立关联规则网络，获取网络中两两中药间的连接分数（combine score）与单味中药的节点度值（degree），以combine score ≥2 倍中位数、degree ≥15 为筛选标准，获取33 味核心中药，并构建核心中药关联规则网络。见图5、表6。关联规则网络中，degree 值越大，中药圆节点越大，颜色越深；combine score 值越大，中药间连线越粗，颜色越深，提示中药的重要程度越高，中药间配伍关联越强。可见，川芎、当归、黄芪、半夏、牛膝、茯苓、赤芍、石菖蒲节点度值最高，由其组成的配伍关联亦最强。

表6 脑梗死恢复期治疗的中药前10 条强关联规则Table 6 Top 10 strong association rules of Chinese medicinals for the treatment of cerebral infarction convalescence

图5 脑梗死恢复期治疗的核心中药关联网络Figure 5 Association network of core Chinese medicinals for the treatment of cerebral infarction convalescence

2.5 主要证型的症-药关联网络分析 综合证型与治法隐结构聚类分析结果，以先验概率最高的2 种证型为代表，建立症-药关联网络图，剖析脑梗死恢复期主要证型用药规律与区别。气虚血瘀证患者以舌暗、舌有瘀斑，苔薄白或苔腻，脉沉细或脉涩为辨证特点，用药以川芎、当归、黄芪、赤芍、桃仁等补气活血化瘀药为主。见图6-a。风痰阻络患者以头晕目眩，头痛，舌暗，苔薄白，脉弦为辨证特点，在活血化瘀的基础上，侧重使用石菖蒲豁痰开窍，加用竹茹、瓜蒌以增半夏、茯苓化痰之功，加用蜈蚣以增僵蚕、全蝎搜风通络之效。见图6-b。

图6 脑梗死恢复期主要证型的症-药关联网络图Figure 6 Network diagram of symptom-drug association of major syndrome types in convalescence of cerebral infarction

3 讨论

本研究综合分析脑梗死恢复期证候要素分布、证型分布、治法分布及主要证型的症-药关联，多层面解析脑梗死恢复期病机“风去瘀留，正虚血瘀”与治法“化旧生新”的相关性。本研究结果显示，血瘀是脑梗死恢复期的首要证候要素，其次为痰湿、正虚，与课题组前期研究结果[22-23]一致，认为此三者为脑梗死Ⅰ类证候要素。风痰阻络证、气虚血瘀证为主要证型，脑梗死病程中痰瘀常相兼为患，二者成因均与气血逆乱有关[24]，故进一步分析风痰阻络证与气虚血瘀证在用药配伍区别，以判断脑梗死恢复期的主要病机特点。本课题组[4-5]认为，脑梗死恢复期具有“风去瘀留，正虚血瘀”的病机特点，此期经治疗后风邪虽去，而浊瘀之邪顽固难除，加之急性期多攻伐气血，损伤正气。正如王清任所言“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。瘀阻脑络，脑髓失养，元气亏虚，精血化生无力，使受损组织失充而呈衰亡状态，未受损组织虽保留正常的生理结构但无法完成生理活动而处于相对静态。此期若冒然活血逐瘀，则正气愈损；若专司培补正气，则沉疴积滞难以尽除。针对此期病机特点，本课题组提出“化旧生新”治法，使旧物复活、功能再复和静态组织激活，强调活血化瘀与扶正固本兼顾，一方面通过活血行血祛除脉中瘀滞，畅达气血，促进组织新生和“真气”再复；另一方面，扶正固本以保证生新的源动力和物质基础，以达肢体功能恢复和神经功能重建之目的[25-26]。

本研究结果显示，脑梗死恢复期高频中药的功效类别以活血化瘀药为主，其次为补虚药、平肝息风药和化痰药；关联规则网络显示川芎、当归、黄芪为脑梗死恢复期核心中药，黄芪+当归→川芎、赤芍+当归→黄芪、桃仁+川芎→红花、桃仁+川芎→当归等活血化瘀药与补虚药构成的药对组合置信度、支持度均较高，与中药隐结构综合聚类Z1 结果一致。Z1 包含隐变量Y1（当归、川芎、黄芪）、Y4（赤芍）、Y5（红花、桃仁）、Y9（熟地黄、山茱萸、山药）、Y18（杜仲、牛膝、桑寄生），提示脑梗死恢复期以扶正化瘀为主要治法，与“风去瘀留，正虚血瘀”的病机特点相符合。

本研究中，中药综合聚类Z1 在脑梗死恢复期治法分布中先验概率最高，提示活血化瘀与扶正固本兼顾，代表“化旧生新”治法。Z1 中桃仁、红花、赤芍合用善通血滞，祛瘀力强；川芎善通达气血，行气导滞，活血祛瘀；当归善补血活血，祛瘀生新；牛膝善补益肝肾，逐瘀通经。如唐容川所言“不补血而去瘀，瘀又安能尽去哉？”此期活血化瘀药的配伍使用当以化瘀不伤正为特点，使“脉道以通，气血乃行”，为组织新生和“真气”再复提供前提条件。笔者认为，此期扶正固本应从先后天之本着手。王清任指出脑梗死恢复期“亏损元气，是其本源”，元气依赖先后天之本的化生和充养，然脑梗死之人多年过半百，有“脾气衰，肌肉枯，气道涩”“精少，肾脏衰”的生理特点，一则脾肾亏虚，元气化生不足，行血无力，滞而成瘀；二则脑髓皆为精之类也，肾不生则髓不能满，且精血同源互化，肾精不足，脑髓精血生化乏源[27]。Z1 中，黄芪、山药重用，可大补元气，令气旺血行，瘀去络通；熟地黄、杜仲、桑寄生等补肾温阳，填精益髓；培补先后天之本以保证生新的源动力和物质基础。其中，黄芪、当归、赤芍、桃仁、红花等是补阳还五汤的组成药物。现代研究[28-30]表明，补阳还五汤可通过调控多个信号通路，诱导神经干细胞增殖、分化，促进神经再生和血管新生。本课题组前期研究[31-33]表明，补肾化瘀方药通过改善缺血缺氧微环境，提高间充质干细胞存活率及旁分泌效应，诱导干细胞增殖分化，促进内源性神经干细胞合成分泌大量生长因子、营养因子，参与受损神经细胞的再生和修复。因此，脑梗死恢复期活血化瘀配合补益脾肾元气、益肾填精，既可使沉疴积滞尽去，气血条达，亦可使脑髓精血化生不绝，脑髓组织“真气”再复，即为“化旧生新”之意。

此外，证候要素与证型分布结果显示，脑梗死恢复期病机具有痰、瘀并重的特点。关联规则网络中，半夏、茯苓、石菖蒲等化痰药亦常与活血化瘀药同用，故本研究对风痰阻络证和气虚血瘀证进一步深入分析其症状与用药之间的相关性。症-药关联结果显示，风痰阻络证和气虚血瘀证的核心药物同为川芎、当归等活血化瘀药，相较于气虚血瘀证，风痰阻络证黄芪等大补元气之品比重下降，侧重使用石菖蒲、远志豁痰宣窍，加用竹茹、瓜蒌增半夏、茯苓化痰之功，加用蜈蚣增全蝎、僵蚕搜风通络之效，与中药隐结构综合聚类Z2 结果一致。正如《诸病源候论》所言“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水积聚而不消散，故成痰也”，提示脑梗死恢复期存在痰瘀互结的病理演变过程，此时治疗若单从化痰或祛瘀着手，往往不能取效。

脑梗死恢复期患者病机重点不同，治法需有所侧重。中药综合聚类Z3 反映平肝潜阳治法，恢复期仍存在阳亢或内风的风险，治疗应当注意潜阳或息风，主从肝肾着手[34]。Z3 中天麻、钩藤、龙骨、牡蛎合用，功专平肝息风；白芍、麦冬、生地黄滋阴养液，潜阳息风；杜仲、桑寄生补益肝肾；配伍牛膝引血下行，折其阳亢，平定气血逆乱之势，亦寓“血行风自灭”之理。Z4 代表通腑泄热治法，对于痰热腑实证患者用药以竹茹、胆南星、瓜蒌、石菖蒲清热化痰开窍，枳实、大黄、厚朴荡涤积滞，逐瘀生新；配伍牛膝、鸡血藤、桃仁、赤芍等活血化瘀之品祛风活血通络。

综上所述，扶正化瘀是脑梗死恢复期的主要治法，与“风去瘀留，正虚血瘀”的病机特点相符合。“化旧生新”治法将活血化瘀与扶正固本融合为一个有机整体，二者不可分裂。活血化瘀使“脉道以通，气血乃行”，为组织新生和“真气”再复提供前提条件；扶正固本以保证生新的源动力和物质基础。二者有机结合，方可使沉疴积滞尽去，气血条达，使脑髓精血化生不绝，脑髓组织“真气”再复。同时，应根据脑梗死恢复期患者病机重点不同，在活血化瘀的基础上辨证结合搜风化痰，平肝潜阳，通腑泄热之法。