杨朝霞 汤晶晶 姜文菊

脑梗死（Cerebral infarction，CI）是临床上常见的一类脑损伤疾病，包括脑血栓、腔隙性梗死和脑栓塞，约占脑血管疾病的60%～80%。CI 不仅是成人获得性残疾的主要原因，也是痴呆的第二大原因，还是第三大最常见的死亡原因，每年发病率在0.2%～0.6%且其中20%死亡发生在首次发病后1个月［1］。CI 不仅具有急性进展、快速恶化和突然发病的特点，还常引起多种并发症状，其中CI 后患者出现的系列体感衰弱乏力、精神萎靡、睡眠作息差等持续性疲劳病症称为脑梗死后疲劳（Poststroke fatigue，PSF）［1-2］。约45%的CI 后患者存在PSF，PSF 发病后不仅对患者自身精气活力、注意力、主观积极性等有明显影响，还对患者自身的病情恢复、认知能力及身体活动等有严重影响［2-3］。目前，有关PSF 的发病机制尚不明确，临床医学多通过溶栓循证进行治疗。随着血清生物标志物在临床疾病诊断及预测中被逐渐应用，探索与PSF相关的血清物质及水平或可为PSF 的预防及诊治提供一定基础［1］。研究发现，PSF 在高龄、女性或绝经后女性群体中更为常见［4］，且CI 与血清性激素、胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等物质水平有明显相关性［5］。因此，本研究对绝经后女性PSF 与血清性激素、Cys-C、CRP 水平的相关性进行了分析，以期为临床绝经后女性PSF 的预防与诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取北京世纪坛医院神经科2020 年5 月至2022 年9 月收治的134 例绝经后女性CI 患者为研究对象。纳入标准：①符合绝经后女性CI 最新诊治标准［6］；②绝经时间1 年以上；③年龄46～77 岁；④首次发病且病程不超过3 d；⑤临床资料完整。排除标准：①合并心、肺、肾等重要脏器相关疾病；②合并其他类型脑类相关疾病；③合并自身免疫缺陷病、急性或慢性感染病、肿瘤、精神系统疾病等；④合并内分泌或其他妇科类疾病；⑤非CI 导致的疲劳类疾病；⑥既往存在CI 类相关病史；⑦近1 个月内服用过降脂类、激素类或抗凝类药物。将绝经后女性CI 患者中的78 例非PSF 患者作为非PSF 组，56 例PSF 患者作为PSF 组，其中非PSF 组患者年龄平均（66.74±2.48）岁，体质指数（Body mass index，BMI）为（24.85±1.06）kg/m2；PSF 组患者年龄、平均（67.03±2.61）岁，BMI为（24.91±1.04）kg/m2；选取同期134 名行体检的健康绝经后女性为对照组，年龄平均（66.18±3.17）岁，BMI 为（25.09±1.11）kg/m2。三组女性间一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，所有受试者或家属签署了知情同意书。

1.2 方法

采集所有受试者清晨空腹静脉血4.5 mL，离心分离后取血清样本，采用化学发光免疫分析法LKB-1250 lumimeter 仪，雌二醇检测试剂盒（国食药监械2012 第2401663 号），促卵泡生成素检测试剂盒（国食药监械2012 第2401668 号），促黄体生成素测定试剂盒（国食药监械2010 第2401653号），催乳素检测试剂盒（津食药监械2011 第2400013 号），孕酮检测试剂盒（国食药监械2012第2401661 号），睾酮检测试剂盒（国食药监械2012 第2401666 号）对血清性激素［雌二醇（Estradiol，E2）、促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、催乳素（Prolactin，PRL）、孕酮（Progesterone，P）、睾酮（Testosterone，T）］水平进行检测，采用酶联免疫吸附法（胱抑素C 测定试剂盒：浙食药监械2012 第2400076 号，C 反应蛋白测定试剂盒：京械注准20152400214）对血清Cys-C、CRP 水平进行检测，之后对PSF 组、非PSF 组及对照组等三组女性之间的血清性激素、Cys-C、CRP 水平进行统计分析。其中绝经后女性CI 患者的疲劳程度参考疲劳严重程度量表评分（Fatigue severity scale，FSS）［7］进行评估，评分越高提示疲劳程度越严重。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用（）表示，组间比较行t检验，多组间比较行F检验。通过Spearman 相关系数分析血清性激素、Cys-C、CRP 水平与绝经后女性PSF 的相关性，通过受试者工作特征（Receiver operating characteristic curve，ROC）曲线分析血清性激素、Cys-C、CRP 水平对绝经后女性PSF 的预测价值，通过Logistic 回归分析影响绝经后女性PSF 发生的危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组女性血清性激素、Cys-C、CRP 水平比较

PSF 组与非PSF 组女性的血清性激素E2、FSH、LH、PRL、P、T 水平均明显低于对照组，而Cys-C、CRP 水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且PSF 组血清E2、T 水平明显低于非PSF 组，Cys-C、CRP 水平明显高于非PSF 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组女性血清性激素、Cys-C、CRP 水平比较（）Table 1 Comparison of serum sex hormone，Cys-C and CRP levels among three groups of women（）

表1 三组女性血清性激素、Cys-C、CRP 水平比较（）Table 1 Comparison of serum sex hormone，Cys-C and CRP levels among three groups of women（）

注：同对照组比较，aP＜0.05；同非PSF 组比较，bP＜0.05。

2.2 血清性激素、Cys-C、CRP 水平与绝经后女性PSF 的相关性分析

Spearman相关分析显示，绝经后女性PSF 患者血清性激素E2（r=-0.667）、T（r=-0.585）水平与疲劳程度FSS 评分呈负相关性（P＜0.05），血清Cys-C（r=0.602）、CRP（r=0.644）水平与疲劳程度FSS 评分呈正相关性（P＜0.05）。

2.3 血清性激素、Cys-C、CRP 水平对绝经后女性PSF 的预测价值

ROC 曲线分析结果显示，血清性激素E2、T 水平预测绝经后女性PSF 发生的曲线下面积（Area under curve，AUC）分别为0.829、0.795，截断值为74.52 pmol/L、0.815 nmol/L；血清Cys-C、CRP 水平预测绝经后女性PSF 发生的AUC 分别为0.788、0.852，截断值为1.715 mg/L、10.74 mg/L。见表2、图1。

图1 血清性激素水平与Cys-C、CRP 水平预测绝经后女性PSF 发生的ROC 曲线Figure 1 ROC Curve of Serum Sex Hormone Level，Cys-C，CRP Level to Predict the Occurrence of PSF in Postmenopausal Women

表2 血清性激素、Cys-C、CRP 水平对绝经后女性PSF 的预测价值Table 2 Predictive value of serum sex hormone，Cys-C and CRP levels on PSF in postmenopausal women

2.4 血清性激素、Cys-C、CRP 水平与绝经后女性PSF 发生的多因素分析

以绝经后女性是否发生PSF 为因变量，血清性激素E2、T、Cys-C、CRP 水平等因素为自变量，进行Logistic 多因素回归分析，结果显示，血清E2≤74.52 pmol/L、T≤0.815 nmol/L、Cys-C≥1.715 mg/L、CRP≥10.74 mg/L 是绝经后女性PSF 发生的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 血清性激素、Cys-C、CRP 水平与绝经后女性PSF 发生的多因素分析Table 3 Multifactor analysis of serum sex hormones，Cys-C，CRP levels and the occurrence of PSF in postmenopausal women

3 讨论

PSF 是CI 患者最常见的症状之一，PSF 病因复杂且潜在机制尚未阐明。研究发现，PSF 不仅与焦虑、抑郁症状、睡眠质量差和活动受限等潜在可变因素有关，还与不良神经预后、低生活质量、不良康复计划和死亡率增加等相关［8］。目前在PSF 研究中，大部分工作都依赖于血清生物标志物，本研究也同样通过血清性激素、Cys-C、CRP 水平检测对绝经后女性PSF 进行了相关研究。

本文研究结果发现，PSF 患者的血清性激素E2、T 水平明显降低、而Cys-C、CRP 水平明显升高，且FSH、LH 及其他性激素水平相比健康女性也有所降低，说明绝经后女性CI 后疲劳与非疲劳患者间的血清E2、T、Cys-C、CRP 水平有很大不同。分析原因，可能是内分泌性激素通过HPA 和神经递质系统对PSF 产生影响，下丘脑分泌垂体促性腺激素FSH、LH 等可促进性激素的分泌，性激素同时又对下丘脑有调节作用，女性绝经后FSH、LH 等水平下降可对E2和E2的前体物质T 产生影响，此外还与性激素分泌有关的神经信号传导通路及神经递质调节障碍相关，PSF 干扰神经信号通路及神经递质，致使性激素水平如E2与T 等出现较大变化［9-11］。FSS 评分在衡量PSF 严重程度上应用广泛［12］。本文研究也发现，PSF 患者FSS 评分与E2、T 呈负相关，而与Cys-C、CRP 呈正相关，其相关系数分别为-0.667、-0.585、0.602、0.644，E2和CRP 与PSF 的相关程度比Cys-C 和T 高，E2和CRP 水平或可更好用于PSF 相关预测。宋征宇等［13］在PSF 相关研究中也发现，CRP 水平与病情程度或恢复相关评分呈正相关性，其系数为0.664 或0.610，这与本结果基本一致。进一步ROC 曲线分析及Logistic 回归分析也表明，血清E2、T、Cys-C 及CRP 是绝经后女性PSF 发生的独立危险性因素，且对PSF 发生预测有一定价值，这些表明血清性激素E2、T、Cys-C 及CRP 很可能与PSF 相关。Sohrabji 等［14］研究也表明，E2与T 水平变化可能导致绝经后女性CI 发生且女性绝经后的CI 风险及预后不良通常归因于E2水平降低。但Hu 等［15］研究结果却并不支持血清性激素E2与T 水平在绝经后女性CI 风险中的作用，其原因有待进一步探究。进一步分析还发现，反映肾损伤或功能异常的Cys-C 和反映组织损伤的CRP 因子很可能通过组织损伤促炎性反应及其介导的多巴胺能系统或KYN 途径等对PSF 产生影响，炎性因子Cys-C、CRP 等引起低多巴胺能活性或KYN 途径激活进而致使PSF 发生，此外Cys-C、CRP 还可能与HPA 和神经递质系统等相关对PSF 产生影响［9，10］。有研究也发现性激素可降低血清Cys-C、CRP 水平，以减轻炎性反应进而影响CI 状况［16］，Liu 等［17］研究也表明PSF 与炎症及CRP 因子明显相关。

综上所述，绝经后女性PSF 与血清性激素、Cys-C、CRP 水平有明显的相关性，且血清E2、T、Cys-C、CRP 水平是PSF 发生的独立危险性因素，对PSF 临床预测有一定的价值。