敖格日乐图 肖志彬 曹林娟 赛罕其其格 张晓娟 耿甄彦 宝山

(1.内蒙古自治区国际蒙医医院药学部,内蒙古 呼和浩特 010065;2 内蒙古医科大学药学院,内蒙古 呼和浩特 010110;3.内蒙古自治区人民医院药学部,内蒙古 呼和浩特 010173)

原发免疫性血小板减少症(Immune thrombocytopenia, ITP)是儿童常见的出血性疾病[1-2],主要特点为暂时或延续性的血小板减少,出血的危险程度与较低的血小板计数有关[3]。一般而言,ITP患儿应限制玩耍和活动以降低出血风险,这将严重影响患儿生活质量[4]。因此将血小板计数提高到安全水平并预防严重出血,是治疗ITP的主要目的。目前西医治疗ITP的一线方案是糖皮质激素[包括醋酸泼尼松片(Prednisone Acetate,PAT)等]和静注人免疫球蛋白(Human Immunoglobulin,IVIG)。但因糖皮质激素不良反应较多[5-6]、IVIG价格昂贵,且二者的复发率较高[7-9],因此选择西药治疗方案备受争议[10]。蒙药红花止血八味治疗ITP疗效显著,副作用较少[11-12],逐渐被大家关注与认可[13-17],但未见蒙药与西药治疗儿童ITP疗效及经济性的比较。因此本研究采用回顾性分析方法,探讨蒙药红花止血八味,西药IVIG+PAT,蒙药西药联合(红花止血八味+IVIG+PAT)治疗儿童ITP的疗效和经济性,为患儿选择安全、有效、经济的治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2012年5月—2020年12月在内蒙古自治区国际蒙医院及内蒙古人民医院门诊、住院就医且符合《中国儿童原发性免疫性血小板减少症诊断与治疗改编指南》中ITP诊断标准的患儿224例,根据用药记录将其分为蒙药组(66例)、西药组(81例)、蒙药西药联合组(77例)。纳入标准:①血小板计数≤20×109·L-1。②年龄≤18岁。排除标准:①继发性血小板减少症患儿。②合并其他基础性疾病。③关键性信息记录不完整者。

1.2 治疗方案及资料收集 蒙药组:口服红花止血八味[内蒙古国际蒙医院-国家蒙药制剂中心,批准文号:呼卫制(97)001-133号;规格:每袋3 g]进行治疗,每日3次,一次1.5 g,至少1个月;西药组:口服PAT同时静脉滴注IVIG(PAT:仙琚制药,国药准字:H33021207;规格:5 mg×100片;IVIG:同路生物,国药准字:S19983038;规格:每瓶2.5 g)进行治疗,其中PAT:口服,1～2 mg·kg-1·d-1,7～14 d后酌情减量,总疗程<6周,IVIG:静脉滴注,1.0 g·kg-1·d-1×2 d,必要时可重复;蒙药西药联合组:既使用红花止血八味又使用PAT和IVIG,红花止血八味、PAT、IVIG用法用量同上,生产厂家同上。所有服用蒙药的患者均对症配伍其他蒙药。收集3组患儿的临床资料,如性别、民族、发病季节、年龄、外周血淋巴细胞计数、中性粒细胞、初始血小板计数、有无病毒感染史等。

1.3 出血部位 统计ITP患儿的出血部位。

1.4 疗效判定[18-19]①完全反应:治疗后血小板计数(PLT)上升达 ≥100 ×109·L-1,无出血症状。②反应:治疗后PLT≥30～100×109·L-1同时至少比基础值增加2倍,且无出血。③无效:治疗后PLT<30 ×109·L-1或PLT增加不到基础值的2倍或仍有出血。⑤复发:治疗有效后,PLT<30 ×109·L-1或者不到基础值的2倍或者出现出血症状。在定义完全反应或反应时,需至少检测2次PLT,其间隔不少于7 d。定义复发时至少检测2次,其间隔不少于1 d。本组病例有效为上述标准中的“完全反应+反应”,无效为“无效+复发”。

1.5 不良反应 对3组患儿用药期间的不良反应发生率进行比较,包括库欣综合征、胃肠道反应、高血糖、高血压、心悸、头昏等。

1.6 成本的确定 本研究是回顾性研究,由于数据采集的局限性,仅计算直接成本。所有的成本数据均来自医院电子病历中患者实际发生的费用。ITP患者的治疗费用,其中门诊费包括药费、化验费、挂号费;住院费包括床位费、护理费、治疗费、化验费、检查费、药费等。依据内蒙古自治区2020年集中招标采购价格标准, 静注人免疫球蛋白零售价580元/瓶, 醋酸泼尼松片零售价3元/瓶;蒙药红花止血八味零售价4.34元/袋。其他费用均按照内蒙古自治区三级甲等医院标准收费。本研究已跨年,故对成本做贴现研究,贴现率为5%(中国药物经济学指南推荐)。

1.7 统计学分析 使用IBM SPSS Statistics 21软件进行统计分析。药物经济学分析方法:对3组患儿的临床效果进行比较,若效果无统计学差异,则采用最小成本分析法进行评价,即成本最小的方案,最具经济性。选择二元Logistic回归和多元线性回归模型对疗效和成本进行敏感度分析。对服从正态分布的计量资料,进行方差分析,不服从正态分布的,进行秩和检验;计数资料的统计学检验,如分组变量无序,指标变量有序则采用秩和检验;分组变量有序,采用秩和检验,指标变量无序,采用2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患儿基线资料比较 3组患儿的基线资料比较,蒙药组初始血小板计数高于西药组和蒙药西药联合组(P=0.007),其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 3组患儿的基线资料比较[M(P25,P75),n(×10-2)]Table 1 Comparison of baseline data among the three groups of children

2.2 3组患儿的出血部位比较 3组患儿单独鼻出血的病例分别为12例、16例、14例,其余均为合并鼻出血病例。3组患儿的出血部位差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 3组患儿的出血部位比较[n(×10-2)]Table 2 Comparison of bleeding site among the three groups of children

2.3 3组患儿临床效果比较 3组患儿临床效果比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 3组患儿临床效果比较Table 3 Comparison of Clinical effect among the three groups of children

2.4 3组患儿不良反应比较 对3组患儿不良反应进行比较,结果显示,西药组引起库欣综合征4例,胃肠道不适6例,血糖升高4例,高血压3例,心悸1例,不良反应发生率22.22%。蒙药西药联合组引起库欣综合征3例,胃肠道不适7例,血糖升高2例,高血压2例,头昏1例,不良反应发生率19.48%。蒙药组有轻度上腹痛3例,不良反应发生率4.54%。3组发生不良反应的患儿均经对症治疗后缓解或自行缓解。蒙药组的不良反应发生率明显低于蒙药西药联合组与西药组(2=9.436,P=0.009)。

2.5 3组方案治疗成本的比较 采用最小成本效果法进行评价,即成本最小,经济性最优。将3组治疗成本数据两两比较,蒙药组治疗ITP的成本低于西药组和蒙药西药联合组,差异有统计学意义(P<0.001),蒙药西药联合组的治疗成本显著低于西药组,差异有统计学意义(P=0.011)。说明蒙药治疗ITP最为经济,蒙药西药联合组次之。见表4。

表4 3组方案治疗成本的比较Table 4 Comparison of costs among the three groups of children

2.6 敏感度分析

2.6.1 单因素敏感度分析 单因素敏感度分析是固定其他参数不变,只分析某个参数取值在上下限值内变动时,对结果的影响。本研究通过将药物成本下调15%进行了敏感性分析。西药组总成本(14405.86)依然大于蒙西药组总成本(11288.01),大于蒙药组总成本(1503.84),仍是蒙药治疗ITP最为经济,蒙西药联合组次之。药品成本降低15%对结果无显著影响,说明分析结果比较稳定。

2.6.2 多因素敏感性分析 采用二元Logistic回归分析方法,将连续型、分类自变量纳入协变量中,将分类自变量进行亚变量设置,进行二元Logistic回归,结果显示,组别对效果影响不显著(P>0.05),与基础分析一致(见表5)。总成本的多元线性回归。总成本数据为连续数值型,有9个自变量,因此采用多元线性回归方法。结果表明,当控制混杂变量时,组别对总成本有显著影响,这与基础分析的结果一致,见表6。

表5 3组患儿效果的Logistic回归Table 5 Results of ordinal Logistic regression of effectiveness

表6 成本的多元线性回归Table 6 Results of multiple linear regression of total cost

3 讨论

内蒙古自治区国际蒙医医院(前身为内蒙古自治区中蒙医院)蒙医血液科使用蒙药治疗ITP已有五十余年的经验。长期的临床实践和研究[20-21]表明服用红花止血八味配合其它蒙药的ITP患者可以增加血小板的数量,还可明显改善出血症状。蒙医认为ITP患者由于三根失衡,导致血热偏盛,伤及黑脉,脉窍出血。表现为皮下瘀点、瘀斑、鼻衄、牙龈出血、月经量多等出血症状[22]。治疗ITP的主要蒙药红花止血八味散[23]是由红花、紫檀香、豌豆花、石斛、熊胆粉、土鳖子(炮制)、地锦草、朱砂八味药材组成。该药具有锁脉口、清热、凉血止血等功效。蒙医通过整体观,辨分型,早晚辅以益消化、消粘、平衡三根等药物,在治疗ITP疾病中取得良好疗效。结合蒙西药的治疗疗程将研究时限设定为1个月,研究结果显示:3组临床效果相当。蒙西药治疗儿童ITP1个月以上的疗效和经济性有待进一步研究。

不良反应的检查治疗成本,均以各种形式分配到药费、治疗费、护理费、材料费以及相应的实验室检查费中,不再单独列项计算。因此由不良反应产生费用的变化,在此次研究中只能从整体的治疗成本来体现。虽然蒙西药联合组治疗方案中既使用PAT和IVIG,又使用了蒙药红花止血八味治疗ITP,但通过医院信息系统查询患者的实际费用,蒙西药组的总成本低于西药组成本。这是因为蒙西药组相比西药组在研究期限内使用西药PAT和IVIG等费用及其它费用(护理费、治疗费)减少所导致。

本研究通过将药物成本降低15%,进行了单因素敏感性分析。因本次研究未进行随机分组,会存在较多混杂因素对结果有干扰,而多元回归[24]是控制混杂因素非常有效的方法。所以本文比较3组患儿的基础数据,敏感性分析采用二元Logistic回归、多元线性回归对可能的混杂因素进行了控制。结果表明,组别对成本有显著影响,对效果没有显著影响,这与基础分析的结果一致。但初始血小板计数对总成本有显著影响,有待进一步探讨。

4 结论

本研究结果提示,蒙药组治疗儿童ITP最经济,蒙药西药联合组次之。但蒙药起效相对较慢,适合经济困难及非危重症急救患者。在临床治疗中,还应根据患者的实际情况,选择合理的治疗方案。