陈宏伟 夏锦丹 沈伟敏

[摘要] 肿瘤热疗是肿瘤治疗的重要手段。纳米颗粒热疗法作为一种新兴的热疗方法，因其具有无创（或微创）、高效性及良好的组织穿透性等优点而备受关注，是当前肿瘤治疗的研究方向之一。热疗法可显著提高放射治疗的效果。本文综述热疗对放射治疗的增敏机制，阐述基于磁性纳米颗粒的磁热疗法联合放射治疗的研究进展，为磁热疗法在肿瘤治疗中的临床应用提供理论依据。

[关键词] 热疗法；放射治疗；磁热疗法；磁纳米材料

[中图分类号] R73      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.026

癌症是当前严重威胁人类健康的重大疾病之一，许多国家的癌症病死率在30～69岁人群中高居前2位[1]。放射治疗是肿瘤治疗的标准方式，其治疗效果由肿瘤的抗放射性和正常组织的毒性决定，前者决定应该给予多少剂量，后者决定可给予多少剂量。为获得相同的效果，增加放射剂量的另一种方法是在肿瘤治疗中使用放射增敏剂[2]。热疗作为一种新的肿瘤绿色治疗方法，可直接杀伤肿瘤细胞，且对放射治疗具有增敏作用，可最大程度提高肿瘤细胞对射线的敏感性，从而较好地杀灭肿瘤细胞。热疗法有望成为肿瘤联合疗法的重要治疗手段；1970年，Müller建议热疗和放射治疗结合用于治疗肿瘤[3]。纳米技术在医学领域的深入研究，进一步拓宽热疗和放射治疗在肿瘤治疗中的应用。

1  热疗对放射治疗的增敏机制

肿瘤热疗被认为是一种绿色、无毒并被普遍认可的放射治疗增敏技术，其对放射治疗的增敏机制复杂，目前较为明确的机制包括以下几种：

1.1  耐辐射的缺氧细胞对热敏感

大部分放射治疗是通过由光子组成的电离辐射进行的，光子与靠近DNA链的水分子相互作用，产生自由电子，形成自由基，破坏DNA[4-5]。氧固定假说认为，在氧气存在的情况下，自由基引起的损伤是永久性的[6]。肿瘤的生长速度超出周围组织的承受能力，形成血管系统，这种脉管系统在形态和功能上是原始的，无法满足不断生长的肿瘤对氧气和营养的需求，在肿瘤中产生耐辐射缺氧区域[7]，肿瘤的抗辐射性主要来源于缺氧区[7-8]。缺氧环境中，当细胞受到辐射时，产生的活性氧自由基较少，自由基无法获得氧气，从而对DNA造成永久性损伤[2]。体外研究表明，缺氧条件下的细胞较氧气充足环境下的细胞对DNA造成的损伤小，但对热疗的致死效应更敏感[4，9]。热疗对抗辐射缺氧区域的破坏导致仅需要更小剂量的额外辐射来控制肿瘤，即热疗通过消除肿瘤的抗辐射部分，达到增敏效果[8]。同时热疗可选择性地作用于耐辐射的缺氧细胞，使该细胞对放射线敏感性增加，经加温后即可提高放疗对肿瘤缺氧区域的癌细胞杀伤力，而对加温不敏感的肿瘤周边的癌细胞，则对放射线敏感，容易被其杀伤，两种方法联合则疗效倍加。

1.2  抗辐射的S期细胞对热敏感

辐射引起DNA损伤而杀死肿瘤细胞，DNA双链断裂是最致命的。同源重组是重要的DNA双链断裂修复途径，其修复需姐妹染色单体，被认为是一条无错误途径，而该途径仅在细胞周期的S期活跃[10]。热疗通过降解乳腺癌2号蛋白，降低乳腺癌1号蛋白水平，抑制同源重组[11]。与处于G0/G1和G2期细胞相比，处于S期的细胞存在修复蛋白，对电离辐射最不敏感，而對高温最敏感[4]。在放射治疗中加入热疗可阻止断裂DNA的修复，残留的断裂DNA增加，激活p53的转录活性，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡[12]。

1.3  细胞外低pH值对热敏感

与正常组织相比，肿瘤细胞的细胞内pH略偏碱性，而肿瘤微环境的pH呈酸性，很大程度上是由葡萄糖代谢改变所致[13]。在缺氧情况下，肿瘤细胞经无氧糖酵解途径产生能量，代谢生成乳酸。研究表明，即使在有氧情况下，肿瘤细胞也会将葡萄糖代谢为乳酸[5]。肿瘤细胞通过钠氢交换蛋白1和乳酸转运体将氢离子转运到细胞外区域，使肿瘤周围微环境酸化[14-15]。另有研究表明，肿瘤细胞在较低pH值时表现出辐射抗性[16]；加热后的肿瘤细胞对酸性环境的反应显著增强，即细胞外pH降低可使肿瘤细胞对热疗敏感[17]。

1.4  肿瘤血管灌注对热敏感

血液流动是散热的主要载体之一，加热可改变组织血流，而血流供应将影响组织的加热能力。血流速率越低，组织越易被加热；血流的变化也会影响肿瘤的氧合状态，氧合状态的持续增加可增强肿瘤对放射治疗的反应[4-5，15]。当组织被外部加热时，脉管系统扩张，血流增加，带走热量。在肿瘤中，形态和功能上原始的脉管系统不能做到这一点。生长中的肿瘤形成的血管网是连续和不区分的，旺盛的肿瘤细胞增殖导致微血管不成熟、结构缺陷和灌注无效[15，18]，肿瘤相对正常组织被选择性加热，且主要集中在缺氧区域。热疗通过增加发育不良肿瘤血管灌注，增加氧合，导致肿瘤辐射敏感性增强。

1.5 高间质内流体压力对热敏感

越来越多的证据表明，间质内流体压力（interstitial fluid pressure，IFP）升高的肿瘤对放射治疗的反应较弱[19-20]。但目前高IFP诱导抗辐射的机制尚不明确，推测高IFP可能导致血管生成增加，部分否定放射治疗的抗血管作用[21]；或可能与血管生成因子信号通路增加和（或）肿瘤细胞克隆原性增加有关[22]。研究表明，热疗可通过破坏肿瘤血管及增加血流来降低IFP，解除对射线的低反应性，达到协同作用。

2  磁熱疗法联合放射治疗的应用及疗效评估

传统的肿瘤热疗技术因无法对肿瘤组织和正常组织选择性加热，易对正常组织造成损伤，限制热疗法在现代精准医学模式下的进一步发展应用。磁热疗法是热疗法的新方式之一，磁性纳米颗粒在高频交变磁场下产生热能，提高局部病灶组织的温度，诱导肿瘤细胞死亡，且不会对正常细胞造成损害[23-24]；当撤去外磁场，磁性纳米颗粒可经血液循环进入炎症肿瘤相关部位，或被肝脏、脾及淋巴结等处的吞噬细胞所识别而被机体清除。与射频、微波等其他热疗法相比，磁热疗法具有靶向性好、安全性高、不良反应少等优点，可充分加热肿瘤[2]。

动物模型和临床试验研究证实，磁热疗法联合放射治疗是可行和有效的[25-26]。景鑫艳等[27]对肿瘤骨转移伴有疼痛患者进行单纯放射治疗与磁热疗法联合放射治疗比较，结果显示磁热疗法联合放射治疗组患者的疼痛缓解有效率、活动能力改善总有效率均优于单纯放射治疗组。何凤姣等[28]对经非小细胞肺癌或食管癌综合治疗后颈部或锁骨上转移性淋巴结患者进行对比研究，结果显示磁热疗法联合放射治疗的疗效优于单纯放射治疗组，磁热疗法联合放射治疗可更好地缓解患者的症状，提高其生活质量，且不会增加放射性皮炎等不良反应的发生。抗肝癌作用体内外研究显示，在细胞凋亡率、细胞增殖抑制率、肿瘤体积抑制率和质量抑制率方面，磁热疗法和放射治疗联合较单独使用二者均表现出更好的治疗效果[29]。非小细胞肺癌体内外研究也获得同样的阳性结果[30]，其中采用人肺腺癌细胞为将来的临床应用提供依据。

Khoei等[31-32]评估水浴热疗法和磁纳米热疗法对人胶质母细胞瘤U87MG细胞系放射敏感性的联合效应，结果显示与水浴热疗法联合X线比较，磁纳米热疗法联合X线照射可显著降低单层细胞的集落形成能力，增加凋亡细胞和坏死细胞，且超顺磁性氧化铁纳米颗粒能够进入细胞。Shirvalihou等[33]调查分析多个数据库，纳入11篇文献共227例胶质瘤患者，比较放射治疗和化学治疗在加或不加磁热疗法后胶质母细胞瘤患者的总生存期（overall survival，OS），结果显示，磁热疗法可改善原发性胶质母细胞瘤患者的OS，但复发性胶质母细胞瘤患者的OS未见明显改善。目前基于磁性氧化铁纳米颗粒的热疗法结合放射治疗已获批应用于胶质母细胞瘤治疗[34]。

综上，磁性纳米热疗法联合放射治疗在抗肿瘤方面的研究多局限于细胞和动物实验，临床应用较少。随着材料学的快速发展，新型材料不断涌现，磁性纳米材料的临床应用研究将为实体肿瘤的靶向治疗带来新希望，将进一步推动肿瘤医学的发展和进步。磁性纳米材料的应用可进一步提高热疗法对放射治疗的增敏程度，对磁纳米颗粒与热放射治疗效果的深入研究进一步推动肿瘤治疗的发展。因此，进一步探究肿瘤磁纳米热疗法联合放射治疗的疗效在肿瘤治疗中尤为重要。

[参考文献][1] 王悠清. 2020年全球癌症统计报告[J]. 中华预防医学杂志， 2021， 55（3）： 398.

[6] 霍爾（美）. 放射生物学报[M]. 王顺宝译. 北京： 原子能出版社， 1987.

[14] CARDONE R A， CASAVOLA V， RESHKIN S J. The role of disturbed pH dynamics and the Na+/H+ exchanger in metastasis[J]. Nat Rev Cancer， 2005， 5（10）： 786–795.

[22] ROFSTAD E K， RUUD E B， MATHIESEN B， et al. Associations between radiocurability and interstitial fluid pressure in human tumor xenografts without hypoxic tissue[J]. Clin Cancer Res， 2010， 16（3）： 936–945.