朱晓丹,郝少娟,王 漾,叶放蕾

郑州大学第一附属医院耳科 郑州 450052

突发性聋属于耳鼻喉科常见急症,多见于40～60岁人群,其中多数患者无法明确病因,极易延误最佳治疗时机,显著增加永久性听力损伤风险[1]。研究[2]表明,微循环障碍与细胞凋亡是突发性聋发病的重要机制,探讨相关因子改变对及时采取有效治疗措施、改善听力预后具有重要意义。缺氧诱导因子-α(hypoxia inducible factor-α,HIF-α)属于氧敏感转录因子,可在机体出现缺氧缺血时调控相关靶基因的表达[3]。内脂素(Visfatin)是一种脂肪活性因子,在血管平滑肌细胞、血管内皮细胞损伤及抗中性粒细胞凋亡过程中发挥重要作用[4]。Caspase-3是凋亡相关分子之一,研究[5]表明,其可直接或间接调控细胞凋亡。本研究分析了突发性聋患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平与听力损伤程度的关系及预测听力预后的价值,旨在为临床提供指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019年1月至2021年9月郑州大学第一附属医院收治的113例突发性聋住院患者作为研究对象,其中男64例,女49例;年龄24～65(44.82±5.89)岁;BMI 17～29(22.02±1.87) kg/m2。听力损伤程度:轻度(听力损失在26～40 dB)32例,中度(听力损失在41～60 dB)57例,重度(听力损失在61 dB及以上)24例。纳入标准:均符合突发性聋相关诊断标准[6];发病时间≤21 d,属于急性发作期;均签订知情同意书,行纯音测听及声导抗测定检查。排除标准:伴有代谢性疾病、自身免疫性疾病、肝肾功能不全、心脑血管疾病者;存在内耳、中耳、外耳器质性疾病者;感音神经性耳聋者;因遗传、外伤、耳毒性药物等其他原因所致的听力损失者;6个月内遭受重大精神或身体创伤者;参与本研究前已接受抗氧化、抗凝治疗者。

1.2 治疗方法所有患者均接受相同的药物治疗方案:银杏叶提取物注射液87.5 mg+9 g/L氯化钠注射液250 mL,静脉滴注,1次/d;地塞米松注射液10 mg+50 g/L葡萄糖注射液250 mL,静脉滴注,1次/d,连续用药5 d后,改为局部鼓室内给药(地塞米松,5 mg/次,1次/d,连续用药5 d后停药);盐酸氟桂利嗪胶囊5 mg/次,口服,1次/d;尼莫地平片20 mg/次,口服,3次/d;维生素B12 0.25 mg/次,口服,3次/d;甲钴胺0.5 mg/次,口服,3次/d;疗程10～15 d。听力预后判定标准参考文献[6]:受损频率听力恢复至患病前水平或健耳水平为痊愈;受损频率听力提高15 dB以上为有效;受损频率听力提高<15 dB为无效。将痊愈和有效视为预后良好,无效为预后不良;双耳突发性聋患者其中一耳痊愈或有效为预后良好,双耳均未恢复为预后不良。

1.3 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平检测方法所有患者入院次日清晨采集空腹静脉血3 mL,2 500 r/min离心15 min,取上清液,保存于-70 ℃条件下,备用。采用酶联免疫法检测血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平,试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0处理数据。不同听力损伤程度患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平的比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD-t检验;采用χ2检验或两独立样本t检验比较不同预后患者的一般资料、听力损伤程度和血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平的差异。血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平与听力预后的相关性采用Logistic回归进行分析;绘制ROC曲线,分析血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平对听力预后的预测价值。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 不同听力损伤程度患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平的比较见表1。重度听力损伤患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平高于轻、中度患者,中度听力损伤患者上述指标高于轻度患者。

表1 不同听力损伤程度患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平比较

2.2 不同预后患者临床资料和血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平的比较预后不良患者听力损伤程度及血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平高于预后良好患者,见表2。

表2 不同预后患者临床资料和血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平比较

2.3 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平与听力预后的相关性以听力预后作为因变量(预后良好=0,预后不良=1),以血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平作为自变量(以实际值录入),进行Logistic回归分析,结果显示,血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平与听力预后有关,构建模型为Logit(P)=-228.486+1.514HIF-α+1.330Visfatin+1.778Caspase-3,见表3。

表3 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平与突发性聋患者听力预后的关系

2.4 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平对突发性聋患者听力预后的预测价值将血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平进行Logistic回归拟合,返回预测概率作为检验变量,得到联合预测听力预后的AUC,其高于单独预测的AUC,见图1、表4。

图1 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平预测听力预后的ROC曲线

表4 血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平对听力预后的预测价值

3 讨论

相关资料[7]统计显示,90%左右的突发性聋患者病因不明,常用治疗方案为糖皮质激素、改善耳蜗微循环及营养神经等药物治疗,但预后差异较大。因此,深入探索突发性聋病理机制,寻找疾病相关标志物,对早期诊断与治疗至关重要,成为临床重点研究方向。

内耳微循环障碍是突发性聋的发病机制之一,在此过程中发生缺氧缺血会导致病情变化[8-9]。研究[10]发现与正常健康人群相比,突发性聋患者血清HIF-α水平显著升高,本研究与其结果一致。同时本研究还发现血清HIF-α水平与听力损伤程度之间联系紧密。在突发性聋病情进展过程中内耳微循环障碍所引起的急性缺氧缺血病理改变会促使HIF-α呈过表达状态;同时受损的血管内皮细胞会诱导炎症反应,加重内耳缺氧,HIF-α含量增加,从而促使内耳损伤不断恶化,引发耳蜗功能异常,出现严重的听力损伤[10]。本研究结果还显示,预后不良患者血清HIF-α水平高于预后良好患者,且与听力预后相关,表明临床可将血清HIF-α作为判断突发性聋病情进展与预后情况的重要指标。

近年来有研究[11]证实,Visfatin除了与脂代谢有关,还参与内皮功能紊乱、炎症反应、血管增生等多种病理过程。研究[12]表明,突发性聋患者血清Visfatin水平明显高于其他疾病对照组及正常健康对照组。本研究结果显示血清Visfatin水平与突发性聋患者听力损伤程度密切相关,与听力预后有关,说明血清Visfatin水平对突发性聋病情及预后均有重要影响。Visfatin水平升高活性增强,极易引起、加重微血管通透性改变及血管内皮细胞损伤,还会诱导炎性细胞入侵,加重炎症反应,故其水平越高,耳蜗功能异常风险越大,听力损伤越严重[13]。因此,血清Visfatin水平一方面可为临床评估听力损伤、耳蜗功能提供有效依据,另一方面还能为临床预测听力预后提供新思路。

Caspase-3是一种凋亡相关分子,在细胞凋亡过程中发挥重要作用。本研究中血清Caspase-3水平随听力损伤程度增加逐渐升高,与王智超等[14]研究结果较为接近,提示局部毛细胞过度凋亡可导致听力损伤,并影响耳蜗功能。本研究结果还表明,预后不良患者血清Caspase-3水平高于预后良好患者,与听力预后相关,提示监测血清Caspase-3水平可为准确评估突发性聋病情改变与预后提供指导信息。

此外,本研究结果显示血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3三者联合预测听力预后的AUC(95%CI)高达0.934(0.871～0.972),大于三者单独的预测效果。这为临床及早预测听力预后不良风险提供辅助依据,有利于及时制定或调整治疗方案。

综上可知,突发性聋患者血清HIF-α、Visfatin、Caspase-3水平与听力损伤程度相关,联合检测可用于听力预后的预测。但本研究为小样本的单中心研究,可能存在数据偏倚,今后需联合多中心收集更多样本,作进一步的探讨,为临床提供更可靠的数据支持。