李芬 韦淑珍 李良 莫雨灵 傅小凡 雷任国 郑子玉

乙型肝炎病毒(HBV)多通过母婴传播,HBV携带孕妇多处于免疫耐受期,肝脏代谢负担增加,加之妊娠期激素变化,患者妊娠期肝炎发作,严重影响母婴结局[1-2]。因此对HBV携带孕妇妊娠期肝功能进行动态监测,尽早发现并诊治HBV携带孕妇妊娠期肝炎具有十分重要临床意义。有部分ALT水平正常慢性乙型肝炎患者仍存在肝细胞炎症及显著肝纤维化[3]。核苷(酸)类似物(NAs)为HBV感染常用治疗药物,且在阻断HBV母婴传播中的效果已经研究证实[4-5]。本研究测定患者妊娠期不同时点壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1),并对妊娠期及产后肝炎发作风险进行统计,以期明确NAs干预对HBV携带孕妇妊娠期及产后肝炎发作的影响。

资料与方法

一、一般资料

纳入2020年1月至2022年1月南宁市第四人民医院300例HBV携带孕妇,入院后依据患者治疗意愿,分为观察组232例,对照组68例。

二、纳入与排除标准

纳入标准:①妊娠早期即在本院肝科、产科建档;②所有孕妇均符合慢性HBV携带标准[6];③妊娠≥4周;④签署知情同意书。

排除标准:①急性HBV感染;②合并HCV感染;③随访期间失访;④合并肝硬化;⑤合并其他妊娠相关疾病。

三、方法

所有患者均于妊娠6周检查CHI3L1。妊娠6周、妊娠12周、妊娠24周、妊娠36周及产后6周、产后12周、产后24周检测ALT、HBV DNA及HBeAg。对照组仅接受保肝治疗,观察组若肝炎发作或CHI3L1>79 ng/mL则长期口服替诺福韦(辰欣药业,国药准字H20173092),300 mg/d,1次/d;若无肝炎症状则自妊娠第24周开始口服替诺福韦,300 mg/d,1次/d,分娩后停药。

四、观察指标

应用Roche Diagnostics GmbH生产的全自动生化分析仪测定ALT,电化学发光法测定HBeAg,试剂盒由Roche Diagnostics GmbH提供;实时荧光PCR法测定HBV DNA,酶法测定CHI3L1,试剂盒由Roche Diagnostics GmbH提供。于不同时点计算并比较HBV DNA、HBeAg阴转率。比较两组妊娠期及产后不同时点肝炎发作率。肝炎发作:妊娠期及产后不同时点HBV DNA阳性,ALT≥2×ULN,经两次复检炎症且无其他肝损伤因素介入则判断为肝炎。将患者分为CHI3L1≤79 ng/mL组与CHI3L1>79 ng/mL组。

五、统计学方法

结 果

一、两组患者基线资料比较

两组患者基线资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。

表1 两组患者基线资料比较(±s)

二、观察组不同时点疗效比较

随NAs干预时间延长,观察组各项指标均得到有效改善,其中妊娠36周时各项指标均优于其他时点(P<0.05)。见表2。

表2 观察组232例患者不同时点疗效比较[例(%)]

三、对照组不同时点疗效比较

对照组不同时点各项指标均无明显改善(P>0.05)。见表3。

表3 对照组68例患者不同时点疗效比较[例(%)]

四、两组妊娠期及产后不同时点肝炎发作率比较

观察组妊娠期及产后肝炎总发作率显著低于对照组(χ2=63.933,P<0.01)。见表4。

表4 两组妊娠期及产后不同时点肝炎发作率比较[例(%)]

四、观察组安全性评估

观察组口服替诺福韦抗病毒治疗期间有13例患者出现恶心、呕吐症状,均自行缓解。所有孕产妇均未出现全身乏力、腰背酸痛等不适,每6～12周定期复查肾功能提示肌酐、血磷正常。

讨 论

HBV携带孕妇妊娠期肝炎发作已成为研究热点[7-9]。妊娠期孕妇肝脏血流受影响,代谢负担加重。分娩后产妇免疫系统处于重建状态,内分泌及激素改变,这二种情况下均易发生肝炎[10]。根据孕妇肝细胞炎症及肝脏纤维化情况,尽早启动抗病毒治疗及长期服药,可有效减少孕期及产后肝炎发作。

本研究显示,观察组各项指标均得到改善,其中妊娠36周时各项指标均优于其他时点,且妊娠期及产后肝炎总发作率显著低于对照组。同时发现CHI3L1值>79 ng/mL的孕产妇肝炎发生率明显升高。提示个体化NAs干预可有效降低患者肝炎发作率,有效阻断HBV母婴传播。CHI3L1为成纤维细胞的生长因子,是糖基水解酶家族成员,可加速肝星状细胞增殖分化及肝纤维化形成,多项研究表明其在肝纤维化患者中含量较高,其水平下降提示肝纤维化程度降低。朱缘圆等[11]研究可佐证其在HBV肝纤维化中的价值。替诺福韦是妊娠B级多聚酶类药物,进入人体后在细胞激酶作用下激活腺苷,且并无致畸反应[12]。王超等[13]研究显示与替比夫定相比,替诺福韦阻断母婴传播成功率更高。本研究产后6周肝炎发生率较高,考虑可能与产后患者免疫耐受机制被打破有关。王晓晓等[14]也发现NAs干预后HBV携带孕妇肝炎发生率下降而产后6周肝炎发生率较高,与本研究结果一致。

本研究中的样本量相对较小,未考虑病毒变异因素的影响,也未分析NAs干预时间对HBV携带孕妇的影响,仅观察产后24周内患者肝炎发作率,对产后24周后肝功能情况尚不明确,因此后续应延长干预时间,观察NAs干预的长期影响,寻找停药的最佳安全节点。

综上所述,HBV携带孕妇妊娠期及产后均有发作肝炎风险,且产后6周发作较高,于妊娠期及产后行个体化NAs干预可有效降低肝炎总发作率。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。