郑宇静，李 婷，郭思瑞，赵紫楠，金鹏飞

（北京医院药学部·国家老年医学中心·中国医学科学院老年医学研究院·北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室，北京 100730）

支气管哮喘（简称哮喘）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）均为常见慢性呼吸道疾病，临床多使用支气管扩张剂对症治疗。茶碱属甲基黄嘌呤类支气管扩张剂，价格低廉，在我国使用广泛。但其治疗窗较窄，故常作为二线治疗药物，临床应根据需要监测茶碱血药浓度，以减少其药品不良反应（ADR）的发生［1］。氨茶碱是由茶碱和乙二胺按比例组成的复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺提高了茶碱的水溶性［2］。多索茶碱是甲基黄嘌呤衍生物，具有比茶碱更优的药理学特性［3］。其与茶碱/ 氨茶碱作用相同，而前者ADR 发生率相对较低［4］。快速卫生技术评估（HTA）是针对某一具体问题，为了快速决策而衍生出的一种简化的HTA，其基于相关药品或其他卫生技术当前已有的最佳证据进行证据的快速定性合成及证据评估，以高效、有针对性地满足临床和决策者的快速决策需求［5］。在此，利用快速HTA方法综合评价并对比多索茶碱与茶碱/氨茶碱治疗哮喘和COPD 的有效性、安全性及经济性，以期为临床选药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“doxofylline”“doxophylline”“TMDO”“2 -（7' -theophyllinemethyl）1，3-dioxolane”等为英文关键词，以“多索茶碱”“茶碱”“氯茶碱”等为中文关键词，检索万方（WanFang）、中国知网（CNKI）、Embase、PubMed、The Cochrane Library等数据库并辅以手工检索，并在线检索国际卫生技术评估机构协作网（INAHTA）及加拿大药物和卫生技术局（CADTH）、美国卫生保健研究和质量局（AHRQ）、英国国家卫生研究院（NIHR）等相应HTA官方网站。检索时限为各数据库自建库起至2021 年8 月30日。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究对象，哮喘或COPD 患者；研究类型，HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究；干预措施，给予茶碱、氨茶碱、多索茶碱；结局指标，①为第1 秒用力呼气容积（FEV1），②为哮喘发作率，③为急救药品使用频率，④为ADR 发生率，⑤为FEVl/用力肺活量（FVC），⑥为呼气峰流量（PEF），⑦为总有效率，⑧为肺功能改善率，⑨为咳嗽有效率，⑩为喘息有效率，○1为哮鸣音有效率。

排除标准：重复发表、无法获得全文或非中英文的文献；同一研究小组发表的HTA报告或系统评价/Meta分析中除最新版本外的其他版本。

1.3 文献数据提取与质量评价

使用预先设计的数据提取表对纳入研究进行数据提取。由2 名评价者分别独立筛选并交叉核对，如遇分歧，则与第3名评价者协商解决。分别采用HTA checklist、AMSTAR 量表（0～4分、5～8分、9～11分分别为低、中、高质量，但可信度分级还需结合其是否在重要/非重要领域存在缺陷及其严重程度）和CHEERS 量表评价HTA 报告、系统评价/ Meta 分析和药物经济学研究的质量。

1.4 证据合成与分析

采用定性描述方法，汇总纳入研究的结论。分析患者群、干预措施、纳入原始研究类型、原始研究个数/患者总例数、定量分析类型、主要结局指标、AMSTAR量表评分。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索得到388篇文献，未检索到相应药物经济学研究及HTA 报告，筛选后最终纳入8 篇［6-13］文献，均为系统评价/Meta分析。筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig.1 Process and results of study screening

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

纳入文献的原始研究类型均为随机对照试验（RCT）。研究对象包括哮喘患者［6-9］、COPD患者［10-13］。AMSTAR评分为11分、10分、9分、8分的分别有1篇［10］、2篇［6-7］、3篇［9，12-13］、2篇［8，11］。总体质量较好。详见表1［表1 中多为多索茶碱，茶为茶碱，氨为氨茶碱；①-○1对应结局指标见1.2项下纳入标准（下文同）。直接比较指传统配对Meta分析，混合比较指网状Meta分析］。

表1 纳入文献的基本特征和质量评价Tab.1 Basic characteristics and quality evaluation of included studies

2.3 有效性评价

2.3.1 哮喘

4 篇文献中有3 篇［6，8-9］仅进行了直接比较，1 篇［7］进行了直接比较及混合比较。4 篇文献均对治疗作了有效性评价，其中多索茶碱与茶碱［6-7］或氨茶碱对比各2 篇［8-9］。有效性评价指标包括①⑤⑥等肺通气指标，⑦⑨⑩○1有效率指标，以及②③⑧等。

CALZETTA 等［6］的研究结果显示，哮喘患者肺功能（FEV1）、哮喘发作率、急救药品使用频率的改善方面，多索茶碱和茶碱的有效性相当（P> 0.05）。ROGLIANI等［7］的研究结果显示，在控制哮喘发作率方面，多索茶碱的有效性显著优于茶碱（P<0.05）；在改善肺功能方面，二者疗效相当；在降低急救药品（沙丁胺醇）使用频率方面，多索茶碱的疗效稍优于茶碱（P> 0.05）。网状Meta 分析的有效性排序结果为多索茶碱> 茶碱>> 安慰剂。因ROGLIANI 等［7］的研究发表时间较CALZETTA等［6］晚，且纳入研究及涉及患者数量更多，故更倾向于采纳ROGLIANI等［7］的研究结果。

文献［8 - 9］显示，多索茶碱改善哮喘患者的肺通气指标（①⑤⑥等）及提高治疗总有效率方面显著优于氨茶碱（P<0.05）。

2.3.2 COPD

4篇文献中有3篇［11-13］为直接比较，1篇［10］为混合比较。2篇文献涉及治疗有效性，评价指标包括①⑨⑩○1。

CAZZOLA 等［10］的研究结果显示，多索茶碱在改善FEV1方面的有效性显著优于氨茶碱和茶碱（P<0.05）。叶飞等［13］的研究发现，多索茶碱对喘息有效率、咳嗽有效率、哮鸣音有效率的改善效果均显著优于氨茶碱（P<0.05）。

2.4 安全性评价

评价指标为④，仅文献［8］未提及。

CALZETTA 等［6］的研究结果显示，与使用安慰剂患者比较，使用多索茶碱患者的ADR 发生率与其相当（P>0.05），而使用茶碱患者显著升高（P<0.05）。其他6项研究结果均显示，使用多索茶碱患者的ADR发生率显著低于使用茶碱或氨茶碱患者（P<0.05）。其中唐仕炜等［12］的研究结果表明，除心律失常外，使用多索茶碱患者胃部不适、恶心呕吐等茶碱类药物常见其余ADR发生率均显著低于使用氨茶碱患者（P<0.05）。

3 讨论

茶碱药理作用的分子机制尚不清楚，非选择性抑制磷酸二酯酶（PDE）、抑制肌醇磷脂3 - 激酶- δ（PI3K-δ）、腺苷受体拮抗作用等可能为潜在靶点［14］。也有研究认为，茶碱可提高染色质中某些组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的活性，这些酶为去乙酰化赖氨酸残基的酶，从而使基因转录沉默。

多索茶碱的主要代谢产物为β- 羟乙基茶碱（β-HET），其次为茶碱，其作用机制同样欠明确。多索茶碱缺乏显著的腺苷受体拮抗作用，且其与腺苷A1，A2A，A2B受体的亲和力均较低，口服给药后仅对腺苷A2A受体有轻微影响，而对任何其他已知腺苷受体亚型无影响。与腺苷A1和A2受体亲和力的降低可能有助于提升多索茶碱的安全性。多索茶碱不会明显增加心肌耗氧量，这对COPD和哮喘患者来说意义重大［15］。

FRANZONE 等［16］的研究还发现，多索茶碱在抑制腺苷诱导的气管平滑肌松弛作用方面，半数效应浓度（EC50）值比氨茶碱高15倍。

茶碱在我国获批适应证为缓解或预防哮喘发作，缓解哮喘性支气管炎、阻塞性肺气肿、心源性哮喘等的喘息症状，而多索茶碱为缓解或预防哮喘、慢性喘息性支气管炎和其他支气管痉挛引起的呼吸困难。有研究表明，茶碱类药物除舒张支气管平滑肌外，还可抗气道炎症、调节免疫功能，可能促成了该类药物对哮喘的预防用药，以及对COPD 的疗效［17］。国内外哮喘或COPD相关指南中，茶碱多作为二线用药被推荐，多索茶碱却鲜被提及。2022 年版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（简称《国家医保目录》）中，茶碱、氨茶碱均被列为医保甲类药品，多索茶碱为医保乙类药品。此外，茶碱和氨茶碱均收录于2018 年版《国家基本药物目录》，而多索茶碱仍未被收录。

本研究中未检索到相关药物经济学研究，故暂未进行相关经济学评价。当前证据表明，多索茶碱治疗COPD 和哮喘的有效性显著优于茶碱或氨茶碱，ADR 发生率显著低于后两者，可能也与多索茶碱对腺苷受体的亲和力相对较低有关［3］。而多索茶碱具有独特的心血管耐受性及高度稳定的血浆浓度，故用药时可由医务人员自行选择是否需要监测血药浓度；但对肝功能严重衰竭且联合喹诺酮治疗及对黄嘌呤不耐受的患者仍需强制监测［3］；在增大使用剂量时，其药品说明书也建议需注意监测血药浓度。多索茶碱过量使用时会出现严重心律不齐、阵发性痉挛等。此症状为中毒初期表现，应暂停用药，监测血药浓度，待上述中毒症状完全消失后仍可恢复用药。

综上所述，当前的临床证据显示，多索茶碱作为已在我国上市多年的茶碱类支气管扩张剂，在治疗哮喘和COPD 的有效性和安全性方面均优于茶碱/氨茶碱，其心血管耐受性高，血浆浓度稳定，无须强制性监测血药浓度。因未检索到相关药物经济学研究，本研究中在经济性评价部分未能给出明确推荐。未来可考虑开展多索茶碱对比茶碱/ 氨茶碱治疗哮喘或COPD 的药物经济学研究，进一步完善相关证据，为临床选药提供参考。