刘莎莎,刘葳蕤,刘婉婷,黄 杨,张小玲,张东升,杨艳蓉*

(1陕西省人民医院MRI室,西安 710068;2西安医学院研究生工作部;*通讯作者,E-mail:370374569@qq.com)

认知功能损伤是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的常见并发症[1,2],可引起患者记忆、注意力、视觉空间和执行功能等多个认知单元功能异常[3,4],严重影响患者的自我管理能力和生活质量[5]。识别T2DM认知功能改变的潜在影像学特征并及时进行针对性干预,可能延缓或避免T2DM患者认知功能的减退[6]。先前多项研究表明,T2DM患者存在广泛的白质损伤、灰质体积下降、神经元活动异常及功能网络紊乱,并与多种认知功能损伤密切相关[7-13]。然而,T2DM相关认知功能损伤的神经病理机制仍不清楚。功能连接异常及中枢节点功能改变是认知功能障碍的神经基础之一[14]。基于静息态功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)的功能连接密度(functional connectivity density,FCD)能够在体素水平评估不同脑区的长程和短程功能连接,描绘功能枢纽的连接模式[15],在探讨全脑功能连接模式方面具有独特的优势。因此,本研究拟采用基于rs-fMRI的FCD算法,探讨T2DM患者大脑功能连接的改变特点,进一步揭示T2DM患者脑功能改变模式及其与认知功能损伤的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入陕西省人民医院内分泌科T2DM住院患者65例及与之人口学资料相匹配的43例健康被试者(healthy controls,HC),T2DM患者纳入须符合2014年WHO糖尿病诊断标准。HC组需满足无糖尿病家族史或血糖升高史,空腹血糖小于5.5 mmol/L。两组被试者均满足年龄在40～70岁,右利手;受教育年限至少为6年。两组被试者的排除标准:年龄相关脑白质改变(age related white matter change,ARWMC)量表评分大于2分;存在MRI检查禁忌或无法配合MRI检查者;有神经及精神病史者;有脑部器质性病变或神经系统外伤手术史者;合并内分泌疾病、系统性疾病及内分泌相关肿瘤者;酒精依赖及其他精神药物滥用者。本研究获陕西省人民医院伦理委员会批准(批准文号:2021-58),所有被试者在检查前均被详细告知实验内容、流程及注意事项并签署知情同意书。

1.2 临床资料

一般人口学资料采集包括性别、年龄、身高、体质量、空腹血糖、糖化血红蛋白、血压及血脂等。通过身高和体质量计算身体质量指数(body mass index, BMI)。血压取同日3次测量值的平均值。被试者保持空腹状态8～10 h,采集肘静脉血进行相关生化指标测定,包括空腹血糖、糖化血红蛋白和血脂。

1.3 神经心理学测试

被试者均在接受MRI扫描前1 h,完成简易智力状态检查量表(mini-mental state examination, MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment, MoCA)、连线测试A(trail-making test part A,TMT-A)及画钟测验(clock drawing test,CDT)。MMSE是排除痴呆症的首选量表,MoCA是筛查轻度认知功能障碍的评估量表,二者均用来评估一般认知功能;TMT-A用来评估信息处理速度和注意力;CDT用来评估执行功能和视觉空间功能。神经心理学测试由具有3年以上工作经验的临床心理科医师完成。

1.4 数据采集及分析

本研究采用Philips 3.0 T Ingenia磁共振,使用16通道头线圈。扫描前嘱被试者仰卧位,海绵垫固定头部静止不动,闭目,佩戴耳塞减少噪声影响。首先进行常规T1WI、T2WI及T2-FLAIR序列,用以剔除脑部器质性病变及ARWMC评分过高的被试者。随后嘱被试者继续闭目不动,保持平静清醒,行3D-T1WI及rs-fMRI扫描,静息态数据采用梯度回波平面成像序列,扫描参数如下:TR 2 000 ms,TE 30 ms,翻转角90°,视野230 mm×230 mm,矩阵128×128,采集200个时间点,层厚4 mm(无间隔),共34层。

数据处理使用Matlab2014b基础上运行的DPABI 4.3软件进行rs-fMRI数据预处理,流程如下:①去除前10个时间点,行时间校正及空间校正,剔除头动较大的被试(平动≥1.5 mm或/和角动≥1.5°);②基于蒙特利尔神经学研究所(MNI)EPI模板行空间标准化,以3 mm×3 mm×3 mm分辨率重采样;③采用0.01～0.08的带通波器进行滤波;④去线性漂移;⑤基于Tomasi and Volkow的研究[16],使用NIT工具箱计算长程和短程FCD,利用6 mm×6 mm×6 mm半高全宽(full width at half maximum, FWHM)高斯核进行空间平滑处理,并转换为z分数图。

1.5 rs-fMRI数据统计学分析

对两组各脑区FCD值行两样本t检验(GRF校正,单个体素P<0.001,校正后P<0.05),提取组间差异有统计学意义的长程和短程FCD值。采用SPSS 20.0软件对存在差异的脑区FCD值与临床及神经心理学量表评分行Pearson相关分析,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料及神经心理学测试结果

剔除头动的T2DM被试1例,ARWMC评分较高的T2DM被试1例,最终纳入63例T2DM患者及43例HC。两组被试在年龄、性别、受教育程度、血压、BMI、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、MMSE、CDT评分方面差异无统计学意义(P>0.05);T2DM组空腹血糖、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)及TMT-A评分显著高于HC组(P<0.05);MoCA评分显著低于HC组(P<0.05,见表1)。

表1 HC组及T2DM组人口学、临床资料及神经心理学评测

2.2 功能连接密度结果

与HC组相比,T2DM组左侧小脑8区、右侧颞中/下回、左侧颞下回/梭状回及右侧额下回长程FCD减低(见图1),双侧颞中/下回短程FCD减低(见图2),没有长程及短程FCD增高的脑区。具体脑区坐标、体素大小、BA分区、T值见表2和表3。

蓝色显示为相对于HC组,T2DM组长程FCD减低有差异的脑区,分别为左侧小脑8区、右侧颞中/下回、左侧颞下回/梭状回及右侧额下回;浅蓝-深蓝对应t值从大至小

蓝色显示为T2DM组相对于HC组双侧颞中/下回短程FCD减低有统计学差异的区域;浅蓝-深蓝对应t值从大至小

表2 T2DM组相对HC组长程FCD存在统计学差异的脑区

表3 T2DM组相对HC组短程FCD存在统计学差异的脑区

2.3 T2DM与HC组显著差异脑区FCD值与临床及神经心理学变量的相关性分析

对存在显著组间差异脑区的FCD值与临床及神经心理学变量行相关性分析,结果显示存在组间差异脑区的FCD值与临床及神经心理学变量无显著相关性(见表4)。

表4 存在组间差异脑区的FCD值与临床及神经心理学变量的相关性 (P值)

3 讨论

T2DM是以长期高血糖和胰岛素抵抗为特点的慢性代谢性疾病。目前,全球患病人数高达4.51亿,并且发病率逐年上升[17]。长期高血糖可导致T2DM患者认知功能改变,部分T2DM患者最终发展为轻度认知障碍和痴呆[18]。然而,2型糖尿病相关认知功能障碍的神经机制尚不清楚。本研究探讨了T2DM患者长程和短程FCD的改变特点,以便寻找T2DM认知功能改变相关的神经影像标记物,为T2DM相关认知障碍的神经学基础提供了一些见解。

本研究中,T2DM患者双侧颞中/下回的长程和短程FCD均减低,提示颞叶在全脑功能整合和局部模块化信息处理中都存在功能连接障碍[15]。颞叶是唯一连接大脑半球3个连合纤维的脑区[19],涉及视觉、语言及记忆等多个认知领域[20]。颞中回是语义处理的核心脑区,主要负责语义检索过程[21,22]。颞中回不仅在语义要求较高的任务中表现出神经活动增强[23,24],而且重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)颞中回会影响被试的语义控制功能,包括在主题认知和分类任务中的表现[25]。这些研究充分证实了颞中回在语言认知中的重要作用。虽然先前有行为学研究发现T2DM患者存在语言认知功能缺陷[26,27],但其神经机制仍不清楚,我们的结果可能为进一步探讨T2DM患者的语言认知功能异常提供一些线索。颞下回是腹侧视觉通路的关键组成部分,研究认为初级视觉皮层通过腹侧视觉通路将视觉信息传递到颞下回,进而完成高级视觉表达[28,29]。颞下回损伤的患者通常表现出物体、面部、颜色或场景视觉的缺陷[30]。本研究中颞下回的功能连接改变可能提示T2DM患者的视觉认识功能异常,这与Xiong等[7]的研究结果一致。此外,多项神经影像学研究显示,梭状回也参与了视觉空间加工和面部认知[31-33]。先前多个神经影像学研究表明T2DM患者枕叶初级视觉皮层存在功能损伤[34,35],本研究的结果可能为进一步阐明T2DM患者视觉认知功能异常提供了一些新的见解。此外,本研究中T2DM组TMT-A测试评分较低,有研究表明精神分裂症患者颞下回的全脑功能连通性与TMT-A密切相关[36],提示患者可能存在视觉检索和视觉运动追踪能力受损[37],这也同样支持本研究关于T2DM患者存在视觉认知功能损伤的推测。

T2DM患者左侧小脑8区长程FCD减低,提示T2DM患者可能存在小脑功能损伤。小脑8区属于小脑后部,与感觉运动网络密切相关,多个研究证实小脑后部是糖尿病相关神经损伤容易受累的脑区[38-40]。糖尿病患者的运动障碍通常归因于糖尿病周围神经病变,本研究中有37例T2DM患者存在糖尿病周围神经病变,这可能是小脑出现FCD异常的原因。然而,多项研究报道,运动障碍也发生在不伴糖尿病周围神经病变的糖尿病患者中,包括平衡能力较差[41]、步态改变[42]和抓地力控制受损[43]。因此,未来的研究将进一步关注无糖尿病周围神经病变的患者是否存在感觉运动功能的中枢调控异常,这可能有助于揭示糖尿病感觉运动功能异常的神经机制。

执行控制功能是T2DM患者常见的认知损伤单元[44],右侧额下回是执行控制功能的核心脑区[45],参与工作记忆及注意力[46-48]等多种高级认知功能。一项针对创伤性脑损伤患者的随机对照试验显示,音乐康复疗法可以增强执行功能,同时使右侧额下回的灰质体积增加[49]。既往多项研究[12,50-52]表明T2DM患者额下回的灰质体积减少,神经元活动异常,提示额下回是T2DM相关脑损伤的易感区域。最近,一项研究进一步证实了T2DM患者的执行功能障碍与右侧额下回的节点效率相关[53]。因此,本研究中右侧额下回的长程FCD减低,可能提示T2DM患者的执行功能存在异常。

本研究仍存在以下局限性。首先,本研究行为学量表不够丰富全面,这可能是导致差异脑区FCD值与神经行为学测试缺乏相关性的原因,今后的研究将完善视觉认知、语言认知等相关量表。其次,T2DM患者治疗方案并不一致,不同的药物可能使研究结果产生一定的偏倚,但这客观上是无法避免的。第三,本研究未剔除存在轻度认知功能障碍的T2DM患者,今后的研究将分亚组探讨不同认知状态的T2DM患者全脑的功能连接模式特点。

综上所述,T2DM患者存在以额颞叶和小脑为主的脑功能连接异常,颞中/下回可能是功能连接紊乱最为显著的脑区,这为揭示T2DM语言认知和视觉认知功能异常提供了一些新的线索。