张继康,徐 晋,金振华

(1.南京中医药大学第二附属医院,江苏 南京 210017;2.南京中医药大学,江苏 南京 210029)

目前,结直肠癌患者约占全球每年诊断癌症及癌症相关死亡人数的10%,是第3大恶性肿瘤[1],中国结直肠癌的发病率和死亡率均跃居恶性肿瘤前5位,且呈年轻化趋势[2]。目前,临床上治疗结肠癌主要以手术为主,术后常结合化学治疗,可一定程度延长患者生存时间。但结肠癌患者术后易出现胃肠功能紊乱、营养物质代谢异常、机体免疫防御功能受损的临床表现,且化学治疗会加重胃肠功能损伤以及免疫抑制,使患者出现一系列不良预后[3]。临床上多采用各种营养免疫制剂对症支持,但疗效不明显,且不良反应较多。中医药在提高化学治疗患者生活质量、减少不良反应、增强免疫力等方面有独特的优势[4]。结肠癌术后患者处于正气亏虚、余邪未尽的病理阶段,治疗以扶正为主,可以通过补益类的复方提高患者的营养状况和免疫功能[5]。加味八珍汤是补气益血的经典方剂,具有益气健脾、养血祛邪的功效。本研究探讨了加味八珍汤联合化学治疗对结肠癌术后患者营养状况和免疫功能的影响,现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 患者的临床表现及影像、实验室等检查结果符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)》[6]中关于结肠癌的诊断标准。

1.1.2 中医辨证标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[7]中关于气血两虚的诊断标准,拟定证候标准。①主证:面色淡白无华或萎黄,神疲乏力,气短声低;②次证:头晕目眩,心悸失眠,纳差,自汗;③舌脉:舌淡或舌体胖大,苔薄白或苔少而润滑,脉细弱无力。判断标准:具备主证3项,或主证2项、次证1项及舌脉,或主证1项、次证2项及舌脉即可诊断。

1.2 纳入标准 ①符合西医结肠癌诊断标准及中医气血两虚证辨证标准者;②年龄18～80岁,性别不限;③经病理确诊,并行相应根治术;④一般情况良好,心、肺、肝、肾、脑等脏器功能正常。⑤签署受试者知情同意书。

1.3 排除标准 ①合并其他部位恶性肿瘤。②近3个月内有活动性出血及严重感染未控制者。③妊娠期、哺乳期妇女。④由于智力或行为障碍不能给予充分知情同意者,或患有精神疾病等依从性差者。⑤过敏体质或已知对本研究药物成分过敏者。

1.4 一般资料 选取2021年3月至2022年5月在南京中医药大学第二附属医院普外科及肿瘤科住院或门诊治疗的60例结肠癌术后患者作为研究对象。运用随机数字表法将患者分为两组,对照组和观察组各30例。对照组男17例,女13例;平均年龄(66.0±10.2)岁;肿瘤直径:>4 cm者10例,≤4 cm者20例;病理类型:管状腺癌14例,乳头状腺癌7例,黏液腺癌6例,印戒细胞癌3例;分化程度:高分化5例,中分化17例,低分化8例。观察组男16例,女14例;平均年龄(65.5±9.3)岁;肿瘤直径:>4 cm者12例,≤4 cm者18例;病理类型:管状腺癌20例,乳头状腺癌6例,黏液腺癌3例,印戒细胞癌1例;分化程度:高分化4例,中分化21例,低分化5例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(性别:χ2=0.067,P=0.795;年龄:t=0.198,P=0.843;肿瘤直径:χ2=0.287,P=0.592;病理类型:χ2=3.136,P=0.371;分化程度:χ2=1.224,P=0.542)。本研究经南京中医药大学第二附属医院伦理委员会审批,审批号为2022SEZ-29-02。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 予FOLFOX6方案,具体方法为第1天奥沙利铂甘露醇(四川美大康佳乐药业有限公司,国药准字H20050141)85 mg/m2静脉滴注2 h,亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20000584)400 mg/m2静脉滴注2 h;氟尿嘧啶(天津金耀药业有限公司,国药准字H12020959)400 mg/m2静脉注射;然后氟尿嘧啶2 400～3 000 mg/m2持续微泵静脉推注46～48 h,14 d为1个疗程。

2.1.2 观察组 在对照组基础上配合加味八珍汤(黄芪、半枝莲、蒲公英各30 g,猪苓、灵芝各20 g,党参、茯苓、炒白术各15 g,当归、熟地黄、山药、炙甘草各10 g)治疗,每日1剂,每剂煎好后混匀成2袋,每袋200 mL,采用真空塑料包装保存,早晚各服1袋,饭后0.5 h服用,连续服药2周为1个疗程。并根据患者病情随证加减:若伴脘胁胀痛、善太息者,加柴胡、郁金各10 g;疼痛甚者,加白芍、延胡索各10 g;津少口渴者,加麦冬、生地黄各10 g;纳差者,加炒麦芽、鸡内金、山楂各15 g;大便清稀、完谷不化者,加补骨脂10 g、肉桂6 g;若血虚明显,加丹参、鸡血藤各10 g。两组连续治疗6个疗程后评估疗效。

2.2 观察指标

2.2.1 营养状况合格率 采用主观整体评估量表(patient generated subjective global assessment,PG-SGA)[8]评估患者的营养状况,该量表主要包括体质量、摄食情况、症状、活动和功能、疾病、代谢需求、体格检查7个项目,需要患者自评结合医生评估共同完成。根据上述评估,可整体分级为:A级(营养良好)、B级(中度或可疑营养不良)、C级(严重营养不良)。营养状况合格率=[(总病例数-C级病例数)/总病例数]×100%。于治疗前后各评估1次。

2.2.2 血清蛋白指标水平 分别于治疗前后采集患者空腹外周静脉血5 mL,检测总蛋白(total protein,TP)、白蛋白(albumin,ALB)、前白蛋白(prealbumin,PA)水平。

2.2.3 体液免疫指标 应用免疫比浊法检测免疫球蛋白G (immunoglobulin G, IgG)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)水平,治疗前后各检测1次。

2.2.4 细胞免疫指标 采用流式细胞仪测定外周血中细胞免疫指标水平,包括CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比值,治疗前后各检测1次。

3 结果

3.1 两组患者营养状况合格率比较 对照组治疗前PG-SGA分级:A级4例,B级18例,C级8例;治疗后PG-SGA分级:A级2例,B级19例,C级9例。观察组治疗前PG-SGA分级:A级4例,B级18例,C级8例;治疗后PG-SGA分级:A级2例,B级19例,C级9例。两组患者治疗前营养合格率比较,差异无统计学意义(χ2=0.082,P=0.774),治疗后观察组营养状况合格率较治疗前明显升高(χ2=5.455,P=0.020)。

3.2 两组患者血清蛋白指标比较 两组治疗前TP、ALB、PA水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组TP、ALB、PA水平较治疗前均升高(P<0.05),且观察组升高程度较对照组更为显著(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后血清蛋白指标比较

3.3 两组患者体液免疫指标比较 两组治疗前IgG、IgA、IgM水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组IgG、IgA、IgM水平均较治疗前显著降低(P<0.05),且观察组治疗后IgG、IgA、IgM水平显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后体液免疫指标比较

3.4 两组患者细胞免疫指标比较 两组治疗前CD4+、CD8+水平,CD4+/CD8+比值比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后对照组CD4+水平,CD4+/CD8+比值较治疗前显著降低(P<0.05),CD8+水平较治疗前显著升高(P<0.05);而观察组治疗前后CD4+、CD8+水平,CD4+/CD8+比值比较,差异无统计学意义(P>0.05),但差值与对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后细胞免疫指标比较

4 讨论

结肠癌是临床上常见的消化道肿瘤。目前,结肠癌治疗仍以手术联合化学治疗的方案为主。奥沙利铂是化学治疗药物,可以有效拮抗DNA的复制与转录,氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物,可以干扰DNA的合成,二者具有协同作用[9],对结肠癌具有显著效果,但是长期化学治疗的不良反应越来越大。尤其是术后患者,常因厌食、营养物质代谢异常、细胞因子作用及肿瘤消耗,自身机体条件较差,化学治疗的影响会进一步造成营养不良,导致患者免疫功能低下或免疫抑制,严重影响患者的生活质量[10]。

中医认为,结肠癌属“肠蕈”“锁肛痔”等范畴,其病位在肠,所属的手阳明大肠经为多气多血之经,气畅血行是大肠发挥功能的重要条件,癌毒积聚于肠极易耗伤气血[11]。结肠癌为消化道肿瘤,脾胃也会受累,脾胃亏虚,运化无力,则气血生化乏源,加之手术耗伤气血,又进一步加重亏虚。同时,手术虽祛除实体瘤,但“湿热瘀毒”等余邪未清,亦会伤及气血[12],且术后辅助化学治疗易耗气伤阴,损伤正气。可见,结肠癌术后病机以气血亏虚为基础病机。本研究选用加味八珍汤对结肠癌术后气血两虚证患者进行干预,方中黄芪甘温益气、健脾养胃,党参健脾益肺,熟地黄养血和营,三者共为君药;白术、茯苓、猪苓健脾渗湿,协助黄芪、党参益气补脾;当归养血活血,灵芝补益肺气、补养心血;半枝莲、蒲公英清解热毒;山药补脾生津,以防补气太过而伤阴;炙甘草益气和中、调和诸药。全方共奏益气养血、健脾祛邪之功效。

研究[13]发现,消化道肿瘤患者化学治疗期间营养不良是并发症及不良预后的预测因素,提高患者的营养状况对提高疗效和延长生存时间有积极的意义。肿瘤患者的营养状况可以通过PG-SGA评估,这是目前评价恶性肿瘤营养风险筛查较为广泛使用的工具之一[14],对消化道肿瘤具有高灵敏度和高特异性,可以快速确定患者营养不良状况及其优先级。血清蛋白的水平与营养障碍的程度密切相关。TP由肝脏合成,其参与物质运输及代谢,TP降低提示蛋白消耗增加或丢失,容易出现营养不良[15]。ALB是临床评价患者营养状况的主要生化指标,其与胶原蛋白的合成、伤口肉芽组织形成、代谢反应、炎症反应等相关[16]。PA可以反映肝脏的储备功能,比ALB更能快速准确地反映体内蛋白质营养代谢的状态,尤其对于恶性营养不良更为敏感[17]。本研究中,观察组治疗后营养状况合格率较对照组明显升高(P<0.05),且TP、ALB、PA水平较对照组显著升高(P<0.05),表明加味八珍汤可促进肝脏合成蛋白,降低患者的营养风险,改善结肠癌术后气血两虚证患者的营养状况。

恶性肿瘤的发生发展伴有新生肿瘤抗原的不断释放,免疫球蛋白通过与肿瘤抗原结合和激活补体发挥抗肿瘤免疫作用。IgG可以通过固定补体和结合巨噬细胞促进机体吞噬作用;IgA参与胃肠道黏膜的免疫反应;IgM具有激活补体和调节免疫的作用,并通过补体介导促进肿瘤细胞的破坏[18-19]。T淋巴细胞是直接靶向肿瘤的保护性免疫细胞,维持细胞免疫反应,其自身活性可用于肿瘤的免疫治疗,并可用来评估预后。其中CD4+T细胞是主要的辅助T细胞,能介导免疫反应,抑制癌细胞周期,在抗肿瘤免疫中有积极作用[20]。CD8+T细胞是细胞毒性T细胞,是肿瘤微环境中浸润的主要淋巴细胞亚群,会抑制机体免疫应答,削弱机体抗肿瘤能力[21]。而CD4+/CD8+T细胞比值是评估免疫功能的重要指标,两者数量平衡的稳态维持着机体正常的免疫功能。手术应激、化学治疗药物以及营养不良均会削弱机体免疫功能,通过阻断DNA合成,降低CD4+T细胞作用,致使CD4+/CD8+T细胞比值失衡[22]。本研究发现,治疗后观察组IgG、IgA、IgM、CD4+T细胞、CD4+/CD8+T细胞比值显著高于对照组,而CD8+T细胞水平低于对照组,表明加味八珍汤可改善结肠癌术后化学治疗对患者造成的免疫抑制。

综上所述,在结肠癌术后进行FOLFOX6方案化学治疗的基础上联合加味八珍汤可以改善患者的营养状况,提高患者的免疫指标,减少化学治疗对机体的损害。然而,本研究部分疗效指标主要依据为患者的主观感受,且由于研究时间较短,纳入病例有限,研究结果存在一定偏差,仍需进一步研究。