刘若一,陆梦馨,徐玲玲,张慕昭,许天骄,武琳璐,邹忆怀

(北京中医药大学东直门医院,北京 100700)

脑卒中是一种常见的神经系统疾病,是造成全球成人死亡的第二大病因及第三大致残原因[1],其中缺血性脑卒中为较多见的类型[2]。“手足十二针”[3-4]是北京中医医院已故针灸名家王乐亭在长期针灸临床实践中创立的治疗半身不遂之首选针刺方法,即选取十二经之五输穴及原穴中的6个穴位,双侧共计十二穴,因“手不过肘、足不过膝”而称之为“手足十二针”,已被多项临床研究证实可改善缺血性脑卒中偏瘫患者的运动功能及神经功能缺损程度[5-6]。运动皮质连接组包括双侧初级运动区(primary motor area, M1)、辅助运动区(supplementary motor area, SMA)、运动前区(premotor cortex, PMC),是与运动功能密切相关的一组脑区[7]。功能连接(functional connectivity, FC)可以反映大脑功能整合及脑区间信息流动的过程[8]。这一过程的空间尺度由感兴趣区确定,基于感兴趣区的FC分析可以更具体且有针对性地揭示一组大脑区域功能相关性[9]。本课题组前期研究证实了缺血性脑卒中偏瘫患者运动皮质连接组FC较健康人出现改变[10],然而关于“手足十二针”对脑卒中偏瘫患者相应脑区FC的影响尚不明确。本研究以双侧M1、SMA、PMC为感兴趣区,并设置假穴组进行对照,探究“手足十二针”对缺血性脑卒中偏瘫患者运动皮质连接组FC的影响。

1 临床资料

1.1 诊断标准 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[11],制定缺血性脑卒中诊断标准。

1.2 纳入标准 ①符合缺血性脑卒中诊断标准,病程在6周以内;②病灶位于单侧基底节和(或)放射冠;③右利手;④年龄为35～80岁,性别不限;⑤患者无意识障碍,病情相对平稳,可理解并配合完成试验;⑥近1个月未服用精神类药物;⑦患者本人或直系亲属签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①合并心血管、消化、泌尿、血液系统等严重原发性疾病者;②患有精神类疾患;③妊娠期、哺乳期及月经期妇女;④患有幽闭恐惧症,体内有金属植入物等MRI检查禁忌者;⑤在MRI扫描中发现严重的头颅解剖结构不对称或合并脑卒中外其他明确病变者;⑥1个月内参加过类似神经影像学试验者。

1.4 剔除及中止标准 ①不符合纳入标准而被误纳入的患者;②影像扫描数据质量不佳而被剔除的患者;③出现严重不良反应的患者。

1.5 脱落标准 ①患者完成第1次评估后失访,未能完成后续试验;②患者不能配合试验,或出现不良事件而不能继续进行试验者。

1.6 一般资料 45例来源于2017年12月至2022年9月在北京中医药大学东直门医院脑病科及针灸科住院的缺血性脑卒中偏瘫患者,剔除头动平移>3 mm和(或)空间转动>3°的受试者8例,共纳入统计分析37例。其中真穴组25例,男16例,女9例;平均年龄(60.40±11.75)岁。假穴组12例,男8例,女4例;平均年龄(57.50±8.36)岁。两组患者的年龄、性别比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已获得北京中医药大学东直门医院伦理委员会的批准,批准号为DZMEC-KY-2018-04。

2 方法

2.1 针刺治疗方案

2.1.1 分组与取穴 将纳入的脑卒中偏瘫患者根据随机数字表按2∶1比例随机分为真穴组与假穴组。真穴组针刺方案为“手足十二针”组穴(双侧合谷、内关、曲池、足三里、阳陵泉、三阴交),假穴组参照文献[12]针刺非经非穴,设定假穴位置为“手足十二针”经穴旁开1寸:合谷(假穴)为拇指方向水平方向旁开1寸;内关(假穴)为上肢内侧方向水平旁开1寸;曲池(假穴)为上肢内侧方向水平旁开1寸;足三里(假穴)为胫骨外侧方向水平旁开1寸;阳陵泉(假穴)为胫骨内侧方向水平旁开1寸;三阴交(假穴)为水平向后旁开1寸。

2.1.2 腧穴定位与操作 针刺选穴定位参照《腧穴名称与定位》[13]执行。诸穴以毫针留针治疗,直刺或斜刺进针,进针深度以针灸医师针下有明显阻滞感为宜。各穴均使用捻转平补平泻手法,待患者得气后不再行针。

2.1.3 针刺疗程 每日针刺1次,每次针刺得气后留针30 min,连续治疗10 d。针刺操作均由同一位针灸医师完成。每次针刺治疗后,均对患者进行针感量表评价。

2.2 临床评价指标 两组缺血性脑卒中偏瘫患者针刺治疗前后分别进行Fugl-Meyer运动功能评价量表(Fugl-Meyer assessment scale, FMA)、美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)评分并详细记录。

2.3 核磁共振扫描方案 采用北京中医药大学东直门医院超导磁共振扫描仪(德国西门子公司, Siemens Novus 3.0 T)对所有患者在治疗前后各进行1次磁共振扫描,间隔2周。

2.3.1 核磁共振扫描序列 ①静息态扫描:受扫描者在平卧位休息30 min,完全平静后,维持视听封闭状态,磁共振线圈固定,保持头位不动,连续扫描366 s静息态功能磁共振序列。②高分辨T1W1序列扫描266 s。

2.3.2 核磁共振成像条件 ①功能磁共振采用T2W1梯度回波-平面回波成像(echo-planar imaging,EPI)序列:重复时间(repetition time, TR)2 000 ms,回波时间(echo time, TE)30 ms,矩阵为64×64,视野(filed of vision, Fov)为225 mm×225 mm,层厚3.5 mm,层间距0.7 mm,相位编码方向为前后方向,翻转角 90°,脂肪抑制,层数31。②三维结构成像扫描采用T1W1序列扫描全脑,层厚1.0 mm,TR 1 900 ms,TE 2.53 ms,Fov为250 mm×250 mm,矩阵为256×256,层数176。

2.4 核磁共振数据分析

2.4.1 数据预处理 使用Matlab 2018b中Dpabi工具包中DPARSF工具[14]进行预处理。删除原始fMRI数据的前10个时间点以降低扫描仪初始化时磁场不稳定对数据产生的干扰;运用SPM12软件进行时间层校正,使所有受试者每个时间点上的图像与参考层对齐;切片定时校正,并与预处理后的T1图像配准;头动校正:手动调整每个被试T1结构图像及功能图像的原点至前联合的位置,剔除头动平移>3 mm和(或)空间转动>3°的被试;空间标准化:将每个被试的个体图像使用线性变换和形变场变化归一化到蒙特利尔神经研究所(Montreal neurological institute, MNI)标准空间;空间平滑:使用6 mm的半高宽核进行平滑。

2.4.2 FC值的计算 使用Matlab 2018b中Dpabi工具包中DPARSF工具进行基于感兴趣区的FC值计算[15]。选取双侧M1、双侧SMA、双侧PMC共计6个种子点,根据既往研究及图谱,确定6个感兴趣区的MNI标准空间坐标,并以5 mm为小球半径[16]。提取并计算种子点所有体素的平均时间序列,并对时间序列与整个大脑中其余体素的时间序列进行Pearson相关分析;进行Fisher’sZ变换,获得每个体素的FC值,其大小可反映上述种子点间FC值。

3 结果

3.1 两组针刺前后临床评价指标比较 两组针刺治疗前FMA评分、NIHSS评分及FC值比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较,两组治疗后下肢运动功能评分、FMA总评分均显著升高(P<0.05),NIHSS评分显著降低(P<0.05);与治疗前比较,真穴组上肢运动功能评分显著升高(P<0.05)。见表1。

表1 两组针刺前后临床评价指标比较

3.2 两组针刺前后脑区间FC值比较 真穴组针刺后健侧M1-患侧M1、患侧SMA-健侧PMC的FC值均高于针刺治疗前(P<0.05),其余各脑区间FC值与针刺前比较,差异均无统计学意义(P>0.05);假穴组针刺治疗后各脑区间FC值与针刺前比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组针刺前后脑区间FC值比较

4 讨论

缺血性脑卒中属中医“中风”范畴,偏瘫是其较常见的临床表现及后遗症,历年来医家多认为其病因病机为气虚血瘀,或肝阳上亢,或肾精亏虚,或风痰阻络。研究[16]表明,针灸对提高缺血性脑卒中患者的独立性、改善神经功能缺损可能具有积极作用。“手足十二针”是已故针灸名家王乐亭在长期针灸临床实践中创立的,已成为临床中治疗缺血性脑卒中偏瘫常用的针灸组穴,包括双侧合谷、曲池、内关、足三里、阳陵泉、三阴交等。作为偏瘫康复临床中有效针灸组方,其蕴含着独取阳明、平衡阴阳、调节脏腑气血等中医偏瘫康复治疗的重要理念。荆亨泰[17]应用“手足十二针”治疗缺血性脑卒中之闭证脱证,或先兆症状、后遗症等。孙振杰[18]发现,“手足十二针”可显著改善缺血性脑卒中神经功能缺损程度评分,较西药常规组更优。本研究结果表明,“手足十二针”可以改善缺血性卒中偏瘫患者上、下肢功能及总的运动功能,并降低患者NIHSS评分。值得注意的是,假穴组患者上肢运动功能并未得到改善,这一定程度上证实了“手足十二针”疗效的穴位特异性。

研究[19]表明,“手足十二针”可以调节大脑半球间的交互抑制效应及双侧半球皮质兴奋性失衡状态,且这一半球间的竞争抑制效应与运动功能相关[20]。本研究结果发现,“手足十二针”可增强脑卒中偏瘫患者双侧半球M1的FC值,降低SMA与PMC的FC值,而假穴组治疗前后各脑区间FC值差异无统计学意义。

双侧M1、PMC、SMA均与运动功能密切相关,构成运动皮质连接组。脑梗死单侧运动通路损伤后,大脑功能的偏侧性产生变化,出现双侧性协同代偿。双侧大脑半球均参与脑梗死后运动恢复,运动皮质连接组是关键环节,运动皮质的双侧性调控与协同,与偏瘫后运动功能恢复直接相关[21]。本课题组前期研究证实,与健康人比较,缺血性脑卒中偏瘫患者双侧M1、左侧M1与右侧PMC、右侧M1与左侧SMA、右侧M1与右侧SMA、右侧M1与右侧PMC的FC值可能降低,且双侧M1、右侧M1与右侧SMA的FC值与FMA评分呈正相关[10]。格兰杰因果分析同样证实双侧M1间的有效连接与上肢FMA评分呈正相关[22]。因此,增强缺血性脑卒中偏瘫患者双侧M1区FC值可能是“手足十二针”改善缺血性脑卒中偏瘫患者运动功能和神经缺损程度的中枢效应机制之一。

SMA及PMC的FC同样高度参与运动功能中,多项研究[23-24]证实,与健康受试者相比,缺血性脑卒中偏瘫患者双侧PMC及双侧SMA的静息态功能激活程度升高。在患者健侧手进行主动对指运动时,大脑皮质激活以M1区为主,而患侧手运动时,双侧SMA、PMC同样激活[25]。这证实SMA、PMC可能因为补偿机制更多地参与缺血性脑卒中偏瘫患者的运动活动中。关于运动皮质连接组的FC研究中,大多数都着眼于M1与SMA、PMC的连接,而有关SMA与PMC的FC则报道较少。本课题组前期研究发现,针刺脑卒中偏瘫患者阳陵泉穴时,左侧SMA与右侧PMC间FC值较静息态时增加,但与FMA及NIHSS评分并无相关性[10]。本研究结果显示,“手足十二针”治疗降低了患者患侧SMA与健侧PMC的FC值,且具有穴位特异性,SMA与PMC间的FC与缺血性脑卒中偏瘫患者运动功能及神经缺损程度的关系还有待进一步探究。

本研究在前期对健康受试者与缺血性脑卒中患者运动皮质连接组研究的基础上进一步挖掘了“手足十二针”对缺血性脑卒中偏瘫患者的疗效及对运动皮质连接组FC的作用机制,并设置假穴组进行对照。结果表明,“手足十二针”可能通过增强M1的FC以改善缺血性脑卒中偏瘫患者的运动功能及神经功能缺损程度,且具有穴位特异性,而SMA与PMC的FC的改变可能也是另一机制。