朱才丰,王雪伟,周冰原,洪 伟,王明明,杨 坤,潘洪萍,吴兆梅

(1.安徽中医药大学第二附属医院,安徽 合肥 230061;2.安徽中医药大学,安徽 合肥 230012;3.安徽中医药大学第一附属医院,安徽 合肥 230031;4.滁州市中西医结合医院,安徽 滁州 239000)

轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是一种认知功能介于正常老化向痴呆过渡的病理状态,以记忆力下降为主要表现,但尚未对患者基本日常生活及社会活动产生明显影响[1]。统计[2]显示,中国65岁以上老年人群MCI发病率为3%～19%,每年有10%～15%的MCI患者病情加重而进展为阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)[3],也有约16%的MCI患者可最终逆转为正常[4]。MCI是AD发病的早期阶段和最佳治疗时间窗[5],因此,及时发现该病并积极干预意义重大。目前,西医尚缺乏能有效预防或延缓MCI向AD进展的治疗手段[2],临床用药多以具有改善认知功能的药物为主[6],且药物在改善认知功能方面的远期疗效及潜在风险仍未可知[7]。近年来,非药物干预手段,如认知训练对改善老年MCI患者的认知功能显示出一定的疗效,但此法多需专业人员指导,成本较高且需长期坚持,患者依从性较差[8]。艾灸督脉疗法作为极具中医特色的经典外治法之一,其对认知障碍类疾病的临床疗效已经课题组前期多项临床随机对照试验及动物实验所证实[9-10],具有安全性高、不良反应小等优势。然而,临床随机对照试验的理想试验条件与真实的临床环境并不完全契合。因此,由临床随机对照试验所得的研究结论尚需真实世界研究的进一步论证。本研究以真实世界研究方法为指导,探讨真实临床环境下艾灸督脉治疗MCI的有效性及安全性,以期进一步规范艾灸督脉治疗MCI的临床操作,现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 参考2011年美国国家老年研究所与阿尔茨海默病协会工作组制定的MCI相关诊断标准[11]。①患者主观感觉和(或)知情者证实其确有认知功能(多为记忆力)的下降,病程在3个月以上。②客观检查存在认知能力下降。简易精神状态检查(mini-mental status examinination,MMSE)量表评分≤26分,蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表评分≤24分(受教育年限≤12年加1分);认知测试分数低于与其年龄、文化水平相匹配的常模1～1.5个标准差。③尚未达到痴呆诊断标准。总体衰退量表(global deterioration scale,GDS)评级为2～3级;临床痴呆等级(clinical dementia rating,CDR)评定量表评分=0.5分;MMSE量表评分:小学水平>20分,中学水平(含中专)>22分,大学水平(含大专)>23分。④基本日常生活能力保持正常,复杂的工具性日常生活活动(instrumental activity of daily living,IADL)能力可有轻微损伤。

1.2 纳入标准 ①符合上述诊断标准;②年龄为35～80岁,性别不限;③MMSE量表总分为21～26分,MoCA量表总分为19～24分(受教育年限≤12年加1分);④IADL量表评分≥16分;⑤能够完成相关认知量表的测评,并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①患有其他可致认知功能损害的疾病(如脑外伤、甲状腺功能异常、颅内占位性病变);②对艾灸过敏者;③依从性差或合并严重疾病而无法坚持完成后续试验者。

1.4 剔除及脱落标准 ①误诊;②试验过程中要求变更治疗方案者;③试验期间,受试者以各种主观原因自行退出试验或失去联系者。

1.5 一般资料 选取2021年1月至2022年2月,安徽中医药大学第二附属医院、安徽中医药大学第一附属医院和滁州市中西医结合医院门诊及住院部收治的符合上述标准的MCI患者260例。结合临床实际情况及患者意愿等,分别以艾灸温度、艾灸时长、灸治频率及灸治疗程分组。本研究已通过安徽中医药大学第二附属医院伦理委员会批准(审批号:2021-zj-41)。

2 方法

2.1 治疗方法 所有患者均根据其基础疾病给予相应的对症治疗(如调控血压、血糖)及生活方式指导(如饮食、运动)。艾灸督脉组穴操作方法:选取百会、风府、大椎穴,隔附子饼实按灸百会穴,温和灸灸风府、大椎穴。隔附子饼实按灸百会穴时,先将附子饼(制附子打粉,加适量黄酒、蜂蜜调制成直径2.5 cm、厚度0.5 cm的附子饼,以针穿刺数孔以便艾灸时火力下传)放于百会穴上,点燃清艾条,一手拇指和食指呈“C”形固定附子饼,另一手将艾条燃烧端按于附子饼上待火力下传至百会穴区皮肤,如患者诉穴区皮肤灼痛时立即抬起艾条片刻,如此反复施灸。温和灸灸风府时,先将测温仪(台湾泰仕接触式测温仪,型号为TES1319A)温度探头一端固定于风府穴区旁,点燃艾条后将燃烧端悬于风府穴上方施以温和灸,以患者自觉穴区皮肤温热感、可耐受为度,根据研究目的并结合患者对灸温耐受情况,将艾灸温度分别控制在40.1～43 ℃和43.1～46 ℃。相同方法温和灸灸大椎穴。艾灸时长根据研究目的并结合患者个人意愿,每穴各灸20 min或30 min;灸治频率为每周3次或每周6次;灸治疗程为6周或8周。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 MMSE量表评分 采用MMSE量表对受检者认知功能状态进行初步评估,总分30分,测试项目涵盖定向力、计算力、语言功能及记忆力等,得分越低则认知功能受损越严重,26分以上者为认知功能正常。

2.2.2 MoCA量表评分 总分30分,测试项目包括注意力、定向力、视空间与执行功能、命名及抽象思维能力等,得分越低表明认知功能损伤程度越严重,19～25分为认知功能轻度受损。

2.2.3 血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平 分别于治疗前后抽取患者清晨空腹肘静脉血5 mL,采用循环酶法检测Hcy水平。

2.2.4 血浆神经丝蛋白轻链(neurofilament light chain,NfL)水平 分别于治疗前后抽取患者清晨空腹肘静脉血5 mL,采用电化学发光法检测NfL水平。

2.2.5 安全性监测 ①生命体征:体温、心率、呼吸、血压等常规检查;②密切观察治疗过程有无晕灸、烫伤等情况出现。

2.3 疗效判定标准 依据中国中医药学会内科分会延缓衰老委员会制定的疗效判定标准[15],以MMSE量表评分变化评定本研究中艾灸督脉治疗MCI的临床疗效。疗效指数=(治疗后评分-治疗前评分)/治疗前评分×100%。显效:疗效指数≥20%;有效:12%≤疗效指数<20%;无效:疗效指数<12%。总有效率=(显效数+有效数)/患者总例数×100%。

3 结果

对完成本次研究的260例MCI患者信息进行统计分析,艾灸督脉治疗MCI的总有效率为88.46%(230/260)。

3.1 以艾灸温度分组

3.1.1 两组患者临床疗效比较 采用PSM后,共有94对病例匹配成功,匹配后观察组和对照组患者总有效率分别为93.62%(88/94)、82.98%(78/94),差异有统计学意义(P<0.05)。

3.1.2 两组患者治疗前后MMSE、MoCA量表评分及血浆Hcy、NfL水平比较 治疗后两组患者MMSE、MoCA量表评分均较治疗前显著增加(P<0.05),血浆Hcy、NfL水平均较治疗前显著下降(P<0.05);且观察组MMSE、MoCA量表评分较对照组增加更显著(P<0.05),血浆Hcy、NfL水平较对照组下降更显著(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后MMSE、MoCA量表评分及血浆Hcy、NfL水平比较

3.2 以艾灸时长分组

3.2.1 两组患者临床疗效比较 采用PSM后,共有101对病例匹配成功,匹配后观察组和对照组患者总有效率分别为94.06%(95/101)、85.15%(86/101),差异有统计学意义(P<0.05)。

3.2.2 两组患者治疗前后MMSE、MoCA量表评分及血浆Hcy、NfL水平比较 治疗后两组患者MMSE、MoCA量表评分均较治疗前显著增加(P<0.05),血浆Hcy、NfL水平均较治疗前显著下降(P<0.05);且观察组MMSE、MoCA量表评分较对照组增加更显著(P<0.05),血浆Hcy、NfL水平较对照组下降更显著(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后MMSE、MoCA量表评分及血浆Hcy、NfL水平比较

3.3 以灸治频率分组

3.3.1 两组患者临床疗效比较 采用PSM后,共有90对病例匹配成功,匹配后观察组和对照组患者总有效率分别为93.33%(84/90)、82.22%(74/90),差异有统计学意义(P<0.05)。

3.3.2 两组患者治疗前后MMSE、MoCA量表评分及血浆Hcy、NfL水平比较 治疗后两组患者MMSE、MoCA量表评分均较治疗前显著增加(P<0.05),血浆Hcy、NfL水平均较治疗前显著下降(P<0.05);且血浆Hcy水平较对照组下降更显著(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后MMSE、MoCA量表评分及血浆Hcy、NfL水平比较

3.4 以灸治疗程分组

3.4.1 两组患者临床疗效比较 采用PSM后,共有95对病例匹配成功,匹配后观察组和对照组患者总有效率分别为88.42%(84/95)、80.00%(80/95),差异无统计学意义(P>0.05)。

3.4.2 两组患者治疗前后MMSE、MoCA量表评分及血浆Hcy、NfL水平比较 治疗后两组患者MMSE、MoCA量表评分均较治疗前显著增加(P<0.05),血浆Hcy、NfL水平均较治疗前显著下降(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后MMSE、MoCA量表评分及血浆Hcy、NfL水平比较

4 讨论

MCI可归属于中医学“善忘”“健忘”等范畴。国家级名老中医蔡圣朝通过多年临证经验,认为督脉上络于脑而与脑之灵机、记忆功能关系密切,且督脉可内联心肾而与任脉相通,创造性提出“神—脑—督脉—肾—任脉”轴的痴呆诊治理论,指出MCI当以肾阳亏虚为本,痰瘀互结为标,临证注重温阳补肾、痰瘀同治[15]。笔者在蔡圣朝灸法理论与实践基础上,运用艾灸督脉组穴治疗认知功能障碍下降患者的多项随机对照试验亦取得了满意的临床疗效[16-17]。汪林英等[18]研究表明,化瘀通络灸结合针刺可明显改善脑卒中后MCI患者的认知功能障碍,但目前尚缺乏运用艾灸督脉治疗MCI的相关真实世界研究。

高水平Hcy(>15 μmol/L)已被公认为是引发认知功能下降的重要原因[19],且认知功能受损程度与Hcy水平呈正相关[20],其引起认知功能损害的重要机制之一是促使机体表现出过度氧化应激反应,使得血管内皮细胞受损加重,血栓形成风险上升,引起神经纤维发生缺血、低氧损伤,进而出现认知功能受损。白琳等[21]研究发现,通督调神针刺法在提高血管性MCI患者认知功能的同时,患者血浆Hcy水平显著降低,提示调控患者过高的Hcy水平对减轻认知功能损伤具有重要临床意义。NfL是构成神经丝蛋白的亚基之一,主要存在于大脑、小脑皮质和脊髓的神经轴突中,可作为神经细胞损伤的生物学标志物[22]。神经细胞受损时,可在脑脊液与外周血中检测到NfL的存在,而NfL水平除可反映疾病进程中神经细胞的损伤程度外,还能用来评价临床治疗效果[23]。本研究发现,接受艾灸督脉组穴治疗的MCI患者在认知功能改善的同时,其血浆Hcy、NfL水平也较治疗前明显下降,提示艾灸督脉疗法可能通过降低MCI患者Hcy水平,减轻机体氧化应激反应,从而保护脑部神经细胞。

研究[24]表明,43 ℃是瞬时感受器电位香草酸亚基1的激活阈值,高于43 ℃的热刺激更能实现艾灸疗法的“温通”效应。高建芸等[25]以此为基础研究发现,艾灸温度在45 ℃时,艾灸疗法有明显的调脂通脉作用。基于此,本研究将所得数据按照不同艾灸温度分组时,发现治疗后43.1～46 ℃组的各结局指标均明显优于40.1～43 ℃组(P<0.05),说明艾灸温度为43.1～46 ℃时其对MCI的疗效更佳。

本研究仍存在不足之处。本次研究所得数据未能满足将各影响因素进行不同排列组合(经过不同组合后的试验数据在使用PSM后,满足条件的样本量过小甚至无法得到有效匹配),尚无法证明艾灸督脉组穴在同时满足艾灸温度为43.1～46 ℃,艾灸时长为30 min,灸治频率为每周6次及艾灸疗程为8周时,其治疗MCI的疗效最佳。今后将继续加强与其他医院的相关合作,进一步扩大样本量,探索艾灸督脉组穴与各影响因素之间的相关性,进而总结出艾灸督脉组穴治疗MCI的最佳操作方案。