王建锋,曹 宇,章 纬,刘涛峰,张虹亚

(安徽中医药大学第一附属医院皮肤科,安徽 合肥 230031)

银屑病是一种常见的慢性丘疹鳞屑性皮肤病,在任何年龄段都可能会发病,对全身各大系统均会产生影响。目前,针对银屑病发病机制中一些重要细胞因子的生物制剂的使用,虽然能够快速清除皮损,但存在价格高、疗效衰减、停药复发的缺点,这使得医疗费用在大幅度增加的同时,也降低患者治疗的信心。中医治疗银屑病具有悠久的历史,患者的接受度高。临床和文献研究[1-3]表明,血热证是本病临床最常见的证型,血热也是导致患者皮肤瘙痒的一个重要原因,而血清P物质(substanve P,SP)与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和银屑病皮损微血管生成及皮肤瘙痒密切相关。本研究旨在探讨清热凉血法对血热型银屑病患者皮损和瘙痒情况的改善作用,以及对血清SP和VEGF水平变化的影响。

1 临床资料

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《中国临床皮肤病学》[4]中有关内容制定诊断标准:初起时为红斑、炎性丘疹、斑丘疹,逐渐增多或融合,边界清楚,基底浸润明显,上覆厚层白色鳞屑,轻刮鳞屑犹如轻刮蜡滴,刮除鳞屑后,可见透明薄膜,去除薄膜,可见点状出血。

1.1.2 血热证辨证标准 参照《简明中医皮肤病学》[5]白疕血热证的诊断要点,具备主症及次症2项以上者,可诊断为该证候。主症:皮疹发生及发展迅速,以丘疹、斑丘疹为主,基底潮红,鳞屑易剥离,有点状出血。次症:①不同程度的瘙痒;②口干舌燥;③心烦易怒;④大便干尿黄;⑤舌红苔黄,脉数。

1.2 纳入标准 ①符合以上辨病、辨证标准;②患者知悉此治疗方案并同意入组;③年龄为14～70岁;④近1个月未接受系统治疗。

1.3 排除标准 ①有肝肾功能损害等不适合或不能口服药物者;②合并有其他严重系统性疾病者;③处于备孕、妊娠、哺乳阶段者;④对本研究所用药物过敏者。

1.4 一般资料 选取2019年3月至2021年12月于安徽中医药大学第一附属医院皮肤科就诊的血热型银屑病患者,共43例。按简单随机法将患者分成观察组和对照组。观察组22例,其中男12例,女10例;平均年龄(41.73±12.32)岁;平均病程(6.20±2.58)年。对照组21例,其中男10例,女11例;平均年龄(37.29±13.82)岁;平均病程(5.48±2.47)年。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(性别:χ2=0.206,P=0.649;年龄:t=1.114,P=0.272;病程:t=0.945,P=0.350),具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 口服复方氨肽素片(国药准字H50021778,重庆华邦制药公司),每次5片,每日3次,疗程8周。同时外用尿素乳膏(国药准字H20063666,上海运佳黄浦制药公司),每日2次,加强皮肤保湿护理。

2.1.2 观察组 口服依据清热凉血治则所拟的中药水煎剂。主方:水牛角30 g,紫草、白花蛇舌草、生地黄、丹参、鸡血藤、白鲜皮、地肤子各15 g,牡丹皮10 g,甘草6 g。若皮疹鲜红,有疼痛感,加白茅根、大青叶各15 g;若皮疹瘙痒明显,加苦参、刺蒺藜各9 g;若热盛伤阴者,加玄参、麦冬各10 g。水煎取汁400 mL,早晚饭后30 min各服200 mL,连续治疗8周。亦同时外用尿素乳膏,每日2次。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 银屑病面积与严重性指数(psoriasis area and severity index,PASI) 采用PASI对皮损情况进行评估,要求同一患者治疗前后必须由同一位医生进行评估。主要涵盖皮损的面积大小、红斑严重程度、鳞屑多少和浸润程度,评分越高,表明病情越重,最高分为72分[6]。

2.2.2 四条目瘙痒问卷(four-item itch questionnaire,FIIQ)评分 采用FIIQ[7]评估瘙痒情况。包括4个条目:瘙痒部位(单部位瘙痒、多部位瘙痒、全身性瘙痒,分别计1、2、3分);瘙痒程度(自觉瘙痒但不需要搔抓、搔抓后能缓解瘙痒但无抓痕、搔抓亦不能缓解瘙痒但无抓痕、搔抓伴抓痕、需不停地搔抓,分别计1、2、3、4、5分);瘙痒频率(每4次不超过10 min的短发作计1分,每次超过10 min的长发作计1分,本项最高计5分);睡眠障碍(持续瘙痒难以入睡计5分,夜间痒醒1次计2分,本项最高计6分)。

2.2.3 血清SP、VEGF水平测定 治疗前及治疗结束1个月后分别抽取所有患者的空腹静脉血各2管,每管5 mL,提取血清,-80 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法按试剂盒说明书操作步骤测定血清SP和VEGF水平。试剂盒生产商为上海臻科生物科技公司。

2.3 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[8]拟定。痊愈:疗效指数≥90%;显效:60%≤疗效指数<90%;有效:30%≤疗效指数<60%;无效:疗效指数<30%。疗效指数=(治疗前PASI-治疗后PASI)/治疗前PASI×100%。

2.4 不良反应观察 在治疗期间,密切观察两组患者用药后的不良反应,并对不良反应进行评估和处理。

3 结果

3.1 两组基于PASI的临床疗效比较 两组临床疗效分布比较,差异有统计学意义(P<0.05),观察组临床疗效优于对照组。见表1。

表1 两组基于PASI的临床疗效比较

3.2 两组治疗前后PASI和FIIQ评分比较 两组治疗前PASI和FIIQ评分比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后PASI和FIIQ评分均较治疗前显著减少(P<0.05);两组PASI和FIIQ评分差值比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后PASI和FIIQ评分比较

3.3 两组治疗前后血清SP和VEGF水平比较 两组治疗前血清SP和VEGF水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血清SP和VEGF水平均较治疗前显著降低(P<0.05);两组治疗前后血清SP和VEGF水平差值比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清SP和VEGF水平比较

3.4 两组不良反应情况比较 观察组有1例老年患者晨起空腹服药后出现胃部轻微胀痛感,嘱其改为饭后小量频服,随后其胃部不适感消失,未影响治疗。对照组有4例患者出现轻微困倦、头晕,3例患者出现口干,对症处理后缓解,未影响治疗。两组不良反应发生率比较,差异有统计学意义(χ2=4.133,P=0.042)。

4 讨论

银屑病是一种无法治愈的慢性自身免疫性皮肤病,不仅导致皮肤、黏膜、关节和指(趾)甲的损害,还可能合并系统性的共病,如代谢综合征、肥胖、炎症性肠病、皮肤肿瘤、慢性肾功能不全、心血管疾病、精神障碍。既往西医治疗银屑病,多采用维A酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等药物,更多地关注皮损的清除,但效果一般,不良反应多,复发率高。近年来,越来越多的针对细胞因子的靶向生物制剂的使用,大大提升了皮损清除的速度和效率,改善了银屑病患者的生活质量,但也有其局限性,如昂贵的价格、注射药物的不便、细胞因子阻断可能带来的不良反应以及长期使用导致疗效衰减等。早在《诸病源候论》中,中医就开始认识、诊治银屑病(白疕)。诸多古代和现代医家对本病的病因病机有不同的理解,总结了很多不同的证型,但共识度较高的基本证型仍为血热证、血燥证、血瘀证3种。其中血热证为临床最常见的证型,“血分有热”“从血论治”是银屑病的主要病机和治疗思路,在治疗不同证型银屑病时,均可辨证使用针对“血热”的药物[9]。

本研究基于清热凉血为治则,辅以祛风解毒进行组方,以水牛角为君药,取其寒咸之性味,直入血分而凉血;牡丹皮、白花蛇舌草、紫草清热凉血解毒,白鲜皮、地肤子祛风止痒,共为臣药;生地黄凉血滋阴,丹参、鸡血藤活血化瘀,共为佐药;甘草调和诸药为使。其中水牛角的作用与犀角类似,但药力偏弱,临床宜重用,与紫草、牡丹皮、生地黄联合使用,增强清热凉血之功。银屑病证候具有时相性,在发病初期为血热证,可随病情进展演变为血瘀、血燥证[10],方中加入生地黄凉血分之热且能滋阴,防血热太过而伤阴,丹参、鸡血藤补血活血散瘀,以防凉血太过而留瘀,体现了中医“未病先治、既病防变”的思想。现代药理学研究[11]显示,大多数清热凉血的中药都具有抗炎、镇静、抗过敏、降低毛细血管通透性的作用。有学者研究了生地黄、紫草、牡丹皮3味清热凉血中药对小鼠银屑病模型的干预作用,结果表明此3味中药干预后的银屑病小鼠阴道上皮细胞的有丝分裂得到明显抑制,同时小鼠尾部鳞片表皮颗粒层生成加快,说明此3味清热凉血药物能够抑制小鼠银屑病样表皮的过度增殖,促进银屑病样表皮的正常角化[12]。

本研究结果显示,辨证使用中医药干预血热型银屑病的疗效优于复方氨肽素片,两组治疗后PASI均显著低于治疗前,两组治疗后PASI亦有显著差别。与本研究类似,黄磊等[13]使用基于血热理论创制的“复方泽漆颗粒”治疗血热型银屑病,也显示了较好的临床疗效。复方氨肽素片是一种使用广泛的治疗银屑病的非激素类药物,该药主要成分氨肽素能调节机体体液免疫和细胞免疫功能;氨茶碱能调节细胞内环磷酸腺苷的含量,从而抑制皮损部位角质形成细胞的分裂,减缓鳞屑增生[14];氯苯那敏可以缓解患者瘙痒。既往研究[15]表明,该药治疗银屑病的愈显率可达55%,并能调节白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α的水平。银屑病皮损的一个重要组织学特征是血管生成加速,皮肤镜偏振光模式下,可见银屑病血热证皮损背景的鲜红程度及点状血管密度均高于血燥证和血瘀证[16]。VEGF是一种活性很强的血管生成因子,参与银屑病皮损中微血管的异常增生,其血清中水平与血管生成活性呈正相关,在银屑病发病中起到重要的促进作用,拮抗VEGF亦可部分阻断病情进展[17]。本研究显示,经清热凉血法治疗1个月后,患者血清VEGF水平明显较治疗前和对照组降低,综合患者治疗前后PASI和VEGF水平的变化,笔者推测,清热凉血法通过降低血清VEGF水平发挥抗血管生成作用而达到缓解银屑病皮损的治疗目的。

瘙痒是银屑病一种被低估的常见症状,有研究[18]显示,相对于血燥证和血瘀证而言,血热证患者的瘙痒程度更重。中医认为,瘙痒的病因病机复杂,六淫之气及虫毒、血虚、血燥等均可导致瘙痒,而血热可能是各型瘙痒的共同病机。热蕴血分,进而血热生风,出现瘙痒,故皮肤瘙痒患者通常遇热加重,治疗应以清热凉血为本,辅以祛风止痒药物,可获良效。本研究结果显示,在应用水牛角、紫草、赤芍等清热凉血药物同时,加上白鲜皮、地肤子祛风止痒,能有效缓解银屑病患者的瘙痒症状,止痒效果优于对照组药物中含有的氯苯那敏。氯苯那敏是第一代H1受体拮抗剂,对皮炎湿疹类疾病具有良好的镇静止痒作用,但组胺并不是银屑病瘙痒的主要递质,抗组胺药治疗效果有限。而且氯苯那敏能透过血脑屏障和抗胆碱作用,使部分患者出现头晕、嗜睡、口干等不良反应,影响患者用药的舒适度和依从性。SP是一种神经肽,也是一种导致银屑病瘙痒的重要递质。在银屑病皮损中,伴随着SP阳性的神经纤维数量增加,患者瘙痒程度也逐渐加剧[19]。研究人员采用辣椒碱软膏减少、耗竭SP以阻断瘙痒信号通路来治疗瘙痒症,起效快,疗效肯定,并能降低瘙痒症患者血清SP水平[20]。本研究发现,采用清热凉血法干预血热型银屑病后,患者瘙痒明显减轻,其血清SP水平较治疗前和对照组亦显著降低,推测清热凉血法改善银屑病瘙痒的机制可能与降低血清SP水平有关。

越来越多的研究[21]表明,皮肤屏障的破坏可以促使某些促炎因子释放,从而加重银屑病皮损和瘙痒程度。本研究中,两组患者均外用了尿素乳膏,以加强皮肤保湿护理,促进皮肤屏障的修复,对银屑病皮损的改善和瘙痒程度的减轻均能起到辅助治疗的作用。

综上所述,本研究采用清热凉血法治疗血热型银屑病,其疗效优于复方氨肽素片,同时能缓解患者的瘙痒症状,且没有出现口服复方氨肽素片可能出现的头晕、口干等不适。