李欣锦，王姣峰

（1.郑州大学公共卫生学院，河南 郑州 450001；2.河南省人民医院药剂科 河南 郑州 450001）

老年人因年龄增长，机体功能逐渐减退，免疫力低下，基础疾病增多，使得老年肺结核患者也逐渐增多[1]。其中，部分患者因未遵循医嘱治疗、对抗结核药物的不规范使用、耐药、愈后复发等，在经治疗超过1 个月后，痰涂片又转为阳性，即为复治肺结核。若长期未得到规律规范治疗，则会发展成为耐药肺结核，相较于敏感性结核病，耐药结核病的治愈率显著较低，为临床上治疗耐药结核病造成严重困扰[2]。目前，对于复治肺结核患者耐药的发生机制尚未明确，且耐药结核病患者的传播时间长、治疗方案复杂、疗程长、治疗费用高、治疗依从性低下、治愈率低，为国内控制结核病带来极大挑战[3]。因此，进一步了解老年肺结核患者的耐药情况及产生耐药的危险因素，对临床治疗肺结核有重大意义。本研究针对郑州地区60 岁及以上复治肺结核患者的耐药特征及影响因素进行分析，为治疗老年复治肺结核患者制定有效的治疗方案，达到优质的结核病防控效果提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月—12 月郑州市地区60 岁及以上复治肺结核患者为研究对象。诊断标准：符合《肺结核诊断标准（WS288-2017）》[4]中复治肺结核诊断标准。纳入标准：①初治失败或复发的患者；②年龄≥60 岁；③因结核病不规律或不合理使用抗结核药物治疗超过1 个月；④居住郑州市地区超过1 年或有郑州市户籍。排除标准：①合并严重心肺功能不全者；②合并免疫缺陷者；③合并癌症等全身重大疾病；④合并精神障碍者。根据上述纳入、排除标准共纳入208 例60 岁及以上复治肺结核患者，其中男120 例，女88 例；年龄60～85 岁，平均年龄（74.50±4.58）岁；并发症：骨关节结核3 例，气管支气管结核22 例，神经系统结核2 例，消化系统结核10 例。所有患者均签字知情同意书，且经河南省人民医院医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 结核分枝杆菌培养

根据《结核病诊断实验室检验规程》[5]要求，患者在完成肝肾功能、凝血功能及心电图等常规检查后，禁食8 h，于次日清晨给予2%利多卡因局部吸入麻醉，使用电子支气管镜对病灶部位深部痰刷检，使用噻吩-2-羧酸肼（TCH）和对硝基苯甲酸（PNB）作为鉴定培养基，将所得标本使用BACTEC MGIT960 全自动分枝杆菌培养管进行分离培养。

1.2.2 药物敏感试验

通过比例法使用BACTEC MGIT960 全自动分枝杆菌培养药敏仪进行药物敏感性试验，检测抗结核药物包括左氧氟沙星（Levofloxacin，Lfx）、链霉素（streptomycin，Sm）、丙硫异烟胺（protionamide，Pto）、异 烟 肼（isonicotinyl hydrazide ，INH）、莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）、利福平（rifampicin，RFP）、吡嗪酰胺（pyrazinamide ，CAS）、阿米卡星（amikacin，Am）、对氨基水杨酸（p-aminosalicylic acid，PAS）、卷曲霉素（capreomycin，Cm）、氯法齐明（chlofazimine，Cfz）及利奈唑胺（linezolid，Lzd）。药物敏感性检测试剂均购自美国BD 公司。试验结果出现任一耐药则定义为耐药，纳入耐药组。

1.2.3 资料收集

收集患者的一般资料与病历资料，包括性别、年龄、居住地（农村、城市）、体重指数（body mass index，BMI）、合并症（高血压、糖尿病）、既往用药不规律（是、否）、既往治疗中断（是、否）；肺结核空洞（有、无）、肺野数（＜3 个肺野、≥3 个肺野）。

1.3 统计学方法

本研究使用SPSS 25.0 统计学软件处理数据，计量资料均采用Shapiro-Wilk 正态分布检验正态性，（±s）表示符合正态分布；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；采用多因素Logistic 回归分析60 岁及以上复治肺结核患者发生耐多药的相关因素，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 耐药情况

208 例60 岁及以上的复治肺结核患者中，耐药患者85 例（40.87%），敏感患者123 例（59.13%）。耐药组患者中耐多药21 例（24.71%），多耐药28 例（32.94%），单耐药36 例（42.35%），见表1。

表1 60 岁及以上复治肺结核耐药患者的耐药情况（n，%）

2.2 相关因素对复治肺结核病耐药的影响

两组性别、年龄、BMI、高血压、糖尿病、肺野数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组居住地、既往用药不规律、既往治疗中断、肺结核空洞比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 相关因素对复治肺结核病耐药的影响[n（%）]

2.3 复治肺结核病耐药影响因素的Logistic 回归分析

以60 岁及以上复治肺结核病患者是否耐药为因变量（耐药=1，敏感=0），将表2 中差异有统计学意义的指标作为自变量（居住地、既往用药不规律、既往治疗中断、肺结核空洞），相关因素赋值见表3；建立Logistic 多元回归模型分析，结果显示既往用药不规律、既往治疗中断、肺结核空洞均是60 岁及以上复治肺结核病患者发生耐药的危险因素（OR＞1，P＜0.05），居住地（城市）是60 岁及以上复治肺结核病患者发生耐药的保护因素（OR＜1，P＜0.05），见表4。

表3 自变量赋值说明

表4 复治肺结核病耐药影响因素的Logistic 回归分析

3 讨论

3.1 复治肺结核耐药情况

本研究结果发现，208 例郑州地区60 岁及以上的复治肺结核患者中，耐药率高达40.87%，其中耐多药为24.71%，多耐药为32.94%，单耐药为42.35%。RFP、INH、Sm 耐药率较高，Mfx、CAS、Cfz、Pto、Lfx、Lzd 等耐药率低，表明郑州地区60岁及以上的复治肺结核患者发生耐药率较高，且一线抗结核药物耐药率高于二线抗结核药物。分析原因在于，临床上RFP、INH、Sm 是肺结核的经典治疗方案，因此在长期治疗过程中易产生耐药性，进而影响治疗效果。故，针对60 岁及以上的复治肺结核患者，在治疗前可做好耐药筛查，根据患者耐药情况制定针对性治疗方案[6]；同时，在初治肺结核患者时，需认真落实直接面视督导化疗管理，以此提高初治肺结核的治愈率，避免复治的发生[7]。

3.2 发生耐药的单因素分析

本研究结果显示，耐药组患者居住地、既往用药不规律、既往治疗中断、肺结核空洞与敏感组患者存在显差异（P＜0.05），表明居住地、既往用药不规律、既往治疗中断、肺结核空洞因素对复治肺结核患者发生耐药有较大影响，因此在治疗过程中需要对以上情况进行干预。

3.3 发生耐药的多因素分析

经多因素Logistic 回归分析显示，居住地、既往用药不规律、既往治疗中断、有肺结核空洞均是60岁及以上复治肺结核患者耐药发生的重要影响因素，表明以上因素均可导致60 岁及以上复治肺结核患者耐药的发生。分析原因在于：①居住地：居住地在农村的老年复治肺结核患者，受到地方交通、文化程度等方面的影响，接受肺结核宣传及教育较少，对肺结核疾病的严重性了解不够深刻，无法及时接受治疗；同时，农村地区的经济与医疗卫生条件较差，易出现治疗中断，影响治疗效果，进而出现耐药情况的发生[8]。而居住地在城市的患者可及时就医，获得较好的医疗支持，进而减少复治肺结核患者耐药的发生。因此，做好农村地区肺结核宣传工作，提高农村60 岁及以上的老人对复治肺结核的认知，有利于提高复治肺结核的治愈率，降低耐药的发生。②既往用药不规律：60 岁及以上的老年复治肺结核患者，受到年纪及基础疾病的影响，无法按时按量服药，导致机体无法维持稳定的浓度，进而无法持续有效地控制结核杆菌，促使结合杆菌有机会发生变异，导致结核杆菌产生抗药性[9]。因此，做好老年复治肺结核患者治疗的督导工作，提高用药规律性，以此获得预期治疗效果，避免耐药的发生。③既往治疗中断：肺结核杆菌的繁殖力强，治疗中断导致剩下的部分细菌继续繁殖，还会为耐药菌提供缓冲时间，最终导致耐药的发生[10]。因此，老年复治肺结核患者需要按时服药，出现耐药时可以根据药敏试验调整治疗方案；对于依从性较差的患者，做好规范管理，提高患者遵医依从性，避免治疗中断的发生，进而改善肺结核病的预后[11]。④肺结核空洞：空洞型复治肺结核患者多存在病程长、病情反复，长期治疗不愈等情况，其肺组织损害程度严重，病灶周围广泛纤维增生，且空洞中含有大量的结核杆菌突变株，其自然变异率高，易产生耐药性，进而影响肺结核患者的治疗效果[12]。因此，针对空洞型复治肺结核患者，在治疗时可以选择介入治疗，以提高局部药物浓度，提高治疗效果，降低耐药的发生。

综上所述，郑州地区60 岁及以上复治肺结核患者的耐药率较高，居住地、既往用药不规律、既往治疗中断、肺结核空洞均是发生耐药的影响因素。对此，合并上述因素的患者临床上需要尽早展开耐药筛查，严格按照肺结核病的诊疗规范要求进行规范治疗，增加复查及随访，确保老年患者得到规范管理治疗，减少耐药的发生，改善患者预后。