张晨松, 祁子钊, 徐 颖, 曹伊楠, 李 晶, 裘淼涵, 韩雅玲, 李 毅

1.北部战区总医院 心血管内科,辽宁 沈阳 110016;2.锦州医科大学,辽宁 锦州 121001

肾功能不全是冠心病患者预后不良的危险因素之一[1]。肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)及肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)是临床上常用的肾功能相关指标[2]。在诸多临床预测模型和评分系统中通常使用eGFR或Cr清除率分级代指肾功能不全程度来赋予患者不同的预后不良风险或分值[3-4]。但是,在eGFR正常的人群中,肾功能相关指标是否仍然与患者不良结局相关,缺乏相应的研究证据。血BUN与血清Cr的比值(BUN/Cr)是一项由两个肾功能相关指标所组成的用于评价肾功能和鉴别肾疾病的指标[5]。BUN/Cr与肾代谢能力和体内水合状态有关[6]。BUN和Cr的不均衡变化能够反映患者体内液体潴留的情况。大量研究报道,BUN/Cr与心力衰竭患者的预后相关[5-8]。然而,BUN和Cr的差异性变化对eGFR水平正常的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者预后不良的的价值尚缺乏相应的研究提供证据支持。本研究旨在探讨BUN/Cr在eGFR≥90 ml/min的ACS患者中的应用价值。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2012年1月至2014年3月冠心病抗血小板治疗优选方案(optimal antiplatelet treatment for Chinese patients with coronary artery disease,OPT-CAD)研究数据库中6 193例eGFR估计值≥90 ml/min的ACS患者为研究对象。OPT-CAD研究纳入标准:年龄>18岁;既往或临床诊断为冠心病;正在接受至少1种抗血小板药物治疗。排除标准:罹患严重疾病,预期寿命<6个月;无法配合完成随访,其具体情况由研究者判定;正在参与另一项研究。本研究经医院伦理委员会批准。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法 记录患者的临床特征资料、实验室检查指标及临床结局。主要终点为患者出院后5年内发生的由心原性死亡、心肌梗死及卒中构成的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)复合终点。次要终点为5年内发生MACE中的各独立组成成分。

BUN/Cr=BUN(mmol/L)×2.8/[Cr(μmol/L)/88.4]

2 结果

2.1 患者基线特征及随访结果 本研究纳入6 193例患者,平均年龄(59.00±10.42)岁,平均体质量(70.11±10.38)kg,平均心率(74.49±12.44)次/min,平均eGFR(129.00±32.68)ml/min,平均BUN/Cr为(21.10±7.41),平均超声射血分数值(61.10%±8.39%);其中,男性4 548(73.44%)例,高血压3 519(56.82%)例,有糖尿病病史1 502(24.25%)例。在纳入OPT-CAD研究之前,有既往经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)史929(15.00%)例,有陈旧心肌梗死572(9.24%)例;在OPT-CAD研究中,进行PCI治疗4 675(75.49%)例。在为期5年的随访中,发生由心原性死亡、心肌梗死及卒中构成的MACE共517(8.35%)例,累计发生心原性死亡167(2.70%)例、心肌梗死169(2.73%)例、卒中239(3.86%)例,以及出血学术研究会分级2、3、5级出血事件337(5.44%)例。

2.2 出院后5年内发生MACE的危险因素分析 多因素Logistics回归分析结果显示,在eGFR≥90 ml/min的ACS患者中,BUN/Cr升高是患者发生MACE的危险因素。此外,高龄、高体质量、有卒中史及有陈旧心肌梗死病史,也是与发生MACE相关的危险因素。较高的超声射血分数值、丙氨酸基转移酶和门冬氨酸基转移酶则是患者发生MACE的保护因素。见表1。

表1 5年内发生MACE风险构筑的多因素Logistics回归分析

2.3 BUN/Cr对患者出院后5年内发生MACE事件的预测价值 仅使用BUN/Cr能够独立预测患者出院后5年内发生的MACE事件,但其效能较低(AUC=0.583<0.7,P<0.001)。在BUN/Cr值取20.86时,其对5年内发生MACE事件的预测效能最大。见图1。

图1 BUN/Cr对患者5年内发生MACE事件的ROC曲线图

2.4 BUN/Cr水平不同患者不良事件的发生情况 根据ROC所得cut-off值将患者分为BUN/Cr较高组(BUN/Cr≥20.86)及BUN/Cr较低组(BUN/Cr<20.86)。BUN/Cr较高组的MACE发生率高于BUN/Cr较低组,差异有统计学意义(P<0.001)。此外,BUN/Cr较高组5年内心原性死亡事件、心肌梗死及卒中发生率也高于BUN/Cr较低组,组间比较,差异也有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图2 不同BUN/Cr水平间的患者5年内发生临床不良结局的Kaplan-Meier生存曲线(a.发生MACE的生存曲线;b.发生心原性死亡的生存曲线;c.发生心肌梗死的生存曲线;d.发生卒中的生存曲线)

2.5 多因素校正后不同BUN/Cr水平患者发生MACE的风险分析 将患者的临床特征和实验室检查指标纳入多因素Cox回归逐步校正后发现,校正后,5年内BUN/Cr较高和较低组发生MACE的风险比比较,差异仍具有统计学意义(风险比:1.48,P<0.001)。BUN/Cr≥20.86是患者5年内发生MACE事件的独立危险因素,BUN/Cr≥20.86的患者发生MACE事件的风险是BUN/Cr<20.86患者的1.48倍。此外,年龄、体质量、具有卒中史、丙氨酸基转移酶和门冬氨酸基转移酶是患者5年内发生MACE的独立危险因素;较高的超声射血分数值则是5年内发生MACE的保护因素。见表2。

表2 多因素Cox生存分析患者出院后5年内发生MACE的危险因素

3 讨论

ACS是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征,包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛。ACS的治疗形式总体严峻,病死率总体呈上升趋势[9]。ACS患者常合并有肾功能相关指标异常的改变[10]。肾功能异常是ACS患者不良基线临床特征的标志,并与死亡和心肌梗死风险的增加独立相关[11]。部分评价工具常使用eGFR分级代指患者肾功能异常的程度[4,12],这种评价方法可能具有一些不足,如未考虑到eGFR水平正常患者发生不良事件的风险是否一致。本研究所选用的人群是被定义为肾功能代偿期以上的eGFR水平正常的ACS人群,证明了复合型肾功能相关指标BUN/Cr是一项独立于eGFR异常的ACS患者不良预后相关的指标,BUN/Cr≥20.86是肾功能正常患者发生5年内MACE的独立危险因素,其发生MACE的风险相较于BUN/Cr<20.86的患者升高了48%。此外,本研究还发现,BUN/Cr较高组5年内心原性死亡事件、心肌梗死及卒中发生率也高于BUN/Cr较低组,组间比较,差异也有统计学意义(P<0.05)。东风-同济队列研究是一项开展于非冠心病人群的研究,该研究证实了在退休人群中BUN/Cr与总卒中和缺血性卒中的额外风险相关[13]。本研究在ACS人群中进一步证实了该观点。

Cr是临床上常用的肾功能相关指标[14-15]。由于Cr水平的升高有多种机制,如积极利尿后缓解充血会导致Cr水平升高,但这种升高与更好临床结局相关[16],这与一般认知中Cr升高会导致更差的预后相悖。BUN是体内氨的主要代谢产物[17],其体内浓度受到神经激素激活等多种相关因素的影响[18]。然而,有研究认为,BUN的特异程度相较于Cr或eGFR更差[7]。因此,仅使用Cr或BUN单种肾功能相关指标评价ACS患者预后不良可能导致事实偏移,BUN/Cr可能是一种更有价值的预后不良相关性指标。有研究表明,BUN/Cr升高比Cr升高或eGFR降低更接近地反映神经激素激活,并与患者的不良结局相关[18-19]。此外,BUN/Cr已被用于预测心力衰竭预后不良及鉴别心力衰竭诱导的肾功能障碍和其他肾疾病[8,20]。

本研究存在一定的局限性:(1)本研究是一项回顾性、观察性研究,可能存在偏倚的情况;(2)本研究仅评价了患者院内单次BUN和Cr的测量值之比与患者预后的关系,未考虑BUN或Cr等指标在治疗过程中可能出现的变化。未来还需前瞻性研究验证BUN/Cr的波动对患者预后产生的影响。

综上所述,BUN/Cr可能是一个独立于eGFR下降的可用于评价ACS患者预后不良的肾功能相关性指标。BUN/Cr的升高可能与ACS患者出院后5年内发生包括心原性死亡、心肌梗死及卒中在内的MACE风险增加有关。