高静韬,刘宇红

(首都医科大学附属北京胸科医院结核病防治临床中心,北京市结核病胸部肿瘤研究所,北京 101149)

耐多药肺结核(multi drug-resistant tuberculosis,MDR-TB)是全球结核病防治的重大问题,其治疗难度大,治疗成功率低,不足60%[1],亟需研发抗结核新药、评估含新药治疗方案有效性和安全性,并在临床实践中不断探索和优化治疗新方案,以科学、循证依据指导新药在临床的安全、合理使用,以提高MDR-TB患者治疗转归。德拉马尼于2018年3月12日凭借其Ⅱ期临床试验结果获国家药品监督管理局优先审批上市许可的、对MDR-TB具有较好活性的抗结核药物[2-4],但由于其在我国患者人群应用的有效性和安全性证据极为有限,为此,我国于2020年7月以首都医科大学附属北京胸科医院为组长单位启动全国多中心、开放标签、Ⅳ期临床研究[5]。同期全球不同国家学者围绕德拉马尼亦开展了基础研究及临床研究以对该药的耐药机制、杀菌活性及临床应用进行更全面与深入的探求[6-12]。为规范德拉马尼在我国患者中的合理应用,保障患者用药安全,改善预后,中华医学会结核病学分会临床试验专业委员会组织全国结核科、呼吸科、基础研究等关联学科专家,编制了《德拉马尼临床应用专家共识》[13],从德拉马尼药理特性、耐药机制、各期临床试验设计及结果、扩大适应证用药研究实践等方面进行了全面的阐述并给出具体推荐意见。笔者作为本共识编制的参与者,现通过梳理德拉马尼前世今生重点里程碑事件呈现该药抗结核效果及安全性的循证历程,展示WHO耐药结核病治疗指南关于德拉马尼的推荐意见和推荐强度,通过近年围绕德拉马尼开展临床研究的Meta分析客观呈现其总体安全谱与有效性,为该药适用人群、预后研判及与其他抗结核药物联用提供循证建议,以指导用药实践,供广大临床工作者参考与借鉴。

1 德拉马尼的前世今生

1.1德拉马尼获批上市并首次写入WHO指南 德拉马尼于2002年被发现具有抗结核分枝杆菌(mycobacteria tuberculosis, MTB)活性,2007—2012年,历经12项Ⅰ期临床试验、1项Ⅱa期临床试验、2项Ⅱb期临床试验(包括204试验和208试验)和1项观察性研究(116研究)获得的安全性、有效性及耐受性数据,于2014年4月28日获得欧洲药品管理局的有条件上市批准[2]。该药是首个获批的硝基二氢咪唑并噁唑类衍生物,具有全新的作用机制,作用于MTB的细胞壁,通过抑制甲氧基分枝菌酸及酮基分枝菌酸的合成发挥杀菌作用[14]。同年,WHO召集指南制定专家组对前述204试验、208试验和116研究数据进行了审阅,发布了《德拉马尼治疗MDR-TB临时性指南》[15],指出开展德拉马尼使用需满足以下条件。(1)选择适宜的患者:①≥18岁MDR-TB患者,包括获得性免疫缺陷病毒阳性者;②对于65岁以上、合并糖尿病、肝肾功能严重不全及酗酒和药物滥用的MDR-TB患者由于证据非常有限或缺乏而需慎用;③儿童、孕妇和哺乳期妇女也因缺乏安全性、有效性及合理剂量使用证据而暂不推荐使用;④Fridericia公式校正的QT间期值(corrected QT interval by Fridericia′s formula,QTcF)>500 ms者禁用。(2)遵照WHO关于MDR-TB长程方案设计原则,并注意药物间协同作用,尤其是QT间期延长。由于无相关数据暂不推荐贝达喹啉和德拉马尼联用。(3)严密监测患者治疗反应。(4)开展主动药物安全警戒管理,尤其是包括氟喹诺酮类和氯法齐明在内具有增加心脏毒性风险的抗结核药物。(5)患者知情同意。WHO当时对德拉马尼的推荐意见按照GRADE证据质量评级为有条件推荐,其中关于有效性,证据质量极低,无论德拉马尼加入最佳背景方案(optimal background regimen,OBR)后短期疗效抑或长期疗效;关于安全性,证据质量低。2014年,WHO发布了《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[16],首次将德拉马尼列入抗结核药物分组,由于其为新药,有效性及长期安全性数据有限而被置于第5组。

1.2德拉马尼率先被WHO推荐用于儿童和青少年MDR-TB患者并对此发布指南性文件 基于当时正在进行的开放性、年龄递减、针对12～17岁青少年和6～11岁儿童、为期10 d的德拉马尼安全性、耐受性和药代动力学的Ⅰ期临床试验及与其桥联的、为期6个月的德拉马尼长期安全性、耐受性和药代动力学及有效性的Ⅱ期临床试验初步研究结果,WHO于2016年7月召集指南制定专家组进行了数据审阅,发布了《德拉马尼治疗儿童和青少年MDR-TB临时性指南》[17],指出德拉马尼可用于6～17岁利福平耐药肺结核(rifampicin resistant tuberculosis,RR-TB)或MDR-TB的儿童或青少年患者长程方案中。该指南是对2014年《德拉马尼治疗MDR-TB临时性指南》[15]使用人群的扩展,其使用所需满足的条件与成年人相同。但不同在于,儿童德拉马尼(6～11岁)推荐剂量是50 mg,每日2次,疗程6个月;青少年(12～17岁)患者推荐剂量同成年人,100 mg/次,2次/d,疗程6个月。WHO对儿童和青少年MDR-TB患者使用德拉马尼的推荐意见按照GRADE证据质量评级为有条件推荐,证据质量极低。

1.3德拉马尼Ⅲ期临床试验结果未能将其送入优先选用药物分组 2016年,WHO在2011年版《耐药结核病管理规划指南》[18]和2014年版《耐药结核病管理规划指南伙伴手册》[16]基础上,推出了《耐药结核病治疗指南(2016更新版)》[19]。其中依据药物有效性与安全性最新证据对耐药结核病治疗药物重新划分为A、B、C、D四组,其中A、B、C组为核心药物,D组为非核心药物,且D组进一步细分为D1、D2和D3组,德拉马尼与贝达喹啉同属D2组药物。关于该组药物的使用建议为在强化期应用包含至少5种有效抗结核药物,包括吡嗪酰胺及4个核心二线抗结核药物:A组1个,B组1个,C组至少2个。如果以上选择仍不能组成有效方案,可以加入1种D2组药物,再从D3组选择其他有效药物,从而组成含5种有效抗结核药物的方案(一定条件下推荐,证据质量极低)。2018年底,WHO耐药结核病治疗药物再次发生重大分组调整[20],按使用优先顺序分为A组(首选药物)、B组(次选药物)和C组(备选药物)三组。贝达喹啉从2016年分组中非核心药物的D2组跃升进入首选梯队A组,德拉马尼同2016年分组时处于非核心药物D1组的吡嗪酰胺和乙胺丁醇及处于D3组的对氨基水杨酸、亚胺培南/西司他丁或美罗培南依旧处于备选即非核心梯队C组。关于该组药物的使用建议为在A和B组药物中无法选出至少4种有效药物时,才会予以选用。早在2018年1月WHO发布了《MDR-TB治疗中使用德拉马尼的立场声明》[21]。该声明是对评价德拉马尼安全性和有效性的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验(命名为“213试验”)结果的正式回应[22]。该试验数据于2017年11月下旬由日本大冢制药向WHO和欧洲药品管理局提交。WHO充分肯定了“213试验”是首个完成并公布数据的针对MDR-TB治疗的Ⅲ期、随机对照临床试验,是亟需用以指导MDR-TB治疗的科学突破并认可包括同意参加该试验的MDR-TB患者在内的所有试验参与者所作出的努力。然而,WHO指出将“213试验”研究结果转化为在MDR-TB治疗中使用德拉马尼的明确性政策指南还存在诸多挑战:“213试验”未能验证该药Ⅱb期临床试验中关于有效性的发现,包括病死率的显著减低和2月末痰培养阴转率增加;但是,安全性结论与Ⅱb期临床试验结论相同,再次验证了德拉马尼与许多二线药物相比是较为安全的。将德拉马尼加入OBR的获益较小,仅略缩短了痰培养阴转时间,该替代终点结果与临床和公共卫生活动有无相关性尚不明确。

1.4WHO整合版指南的快速迭代透视德拉马尼临床应用证据的更新 随着全球终止结核病策略的开启,结核病研究和创新工作得到高度重视与积极赋能,围绕抗结核新药及扩大适应证药物,探索和评价以患者为中心的短化、简化、全口服的RR/MDR-TB新方案成为全球结核病治疗领域研究的热点和重点。研究成果不断涌现极大丰富了新药临床应用的实践与循证依据,推动了指南的更迭与应用转化,2019年[23]、2020年[24]、2022年[25]WHO连续更新了《结核病整合版指南:耐药结核病治疗》,其中关于德拉马尼的推荐意见变迁及其证据质量等级见表1。整体来说,德拉马尼除使用人群年龄进一步拓宽至3岁以下患者,其余无显著变化。需要指出的,2019年WHO指出当前已有证据显示德拉马尼和贝达喹啉联用并不会增加安全性问题,尤其是临床上发生QT间期延长的风险,因而提出,如果患者无其他药物可供选择,可在保证充分治疗监测前提下开展贝达喹啉和德拉马尼联合使用。2020—2022年新近的研究发现德拉马尼使用超过6个月亦未增加安全性风险[25]。随着Nix-TB、ZeNix-TB及TB-PRACTECAL临床试验结果的陆续发布[25-28],WHO对于MDR/RR-TB患者推荐使用由贝达喹啉(bedaquiline,B)、利奈唑胺(linezolid, L)、普托马尼(pretomanid,Pa)和莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)四药组成的6个月治疗方案,而非9个月或长程(18个月)治疗方案(一定条件下推荐,证据质量非常低)。若明确氟喹诺酮类药物耐药,则将莫西沙星从方案中去除,即采用BPaL方案,但疗程需延长至9个月。由于目前普托马尼尚未获得我国药品监督管理部门上市审批,上述短化、简化的耐药方案尚不可及。德拉马尼和普托马尼同为硝基咪唑类药物,德拉马尼是否能在前者不可及情况下替代是当前我国研究者关注的重点。同时,两者存在交叉耐药,WHO指出BPaLM及BPaL方案使用者既往暴露于贝达喹啉、利奈唑胺、普托马尼或德拉马尼时间不得超过1个月。

表1 新近3年WHO结核病整合版指南中对德拉马尼的推荐意见

2 德拉马尼在短程方案中的有益尝试

由于现有证据极其有限,WHO指南始终未提及将德拉马尼用于短程治疗方案。2022年新近发布的3项含德拉马尼的短程治疗方案研究结果[10-12]打破了这一禁锢,尚需更多研究和循证依据进一步支持该药在短程方案中的应用。

2.1BEAT研究 印度于2019年4月在其国内5个研究中心启动了一项名为“Building Evidence to Advance Treatment of TB(BEAT-TB)”[10]的研究,该研究为前瞻性、开放性、单臂队列研究,旨在验证全口服短程含贝达喹啉和德拉马尼的方案对氟喹诺酮类耐药或注射剂耐药患者的有效性和安全性。研究方案为贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明和利奈唑胺联用6～9个月,主要结局指标为治疗结束时获得良好转归的患者比例,按照研究假设需纳入患者165例。2022年8月该研究结果发布,队列基线人口学特征显示中位年龄27岁,男性占比略高(56%),氟喹诺酮类耐药患者占绝大多数(96%),病变累及双肺者比例略高(60%)。有效性评价结果显示显示痰培养平均阴转时间为8.5周(95%CI:7.8～9.2周),疗程末获得良好转归患者占比91%(95%CI:85%～95%)。该比例与TB Alliance发起的Nix-TB研究及无国界医生组织发起的TB-PRACTECAL第二阶段研究获得的良好转归结果相当。安全性评价结果显示,在治疗过程出现与药物相关的不良事件均早期得以发现并可控,该研究不良事件发生率居前三位的是色素沉着、贫血和外周神经病变,主要与氯法齐明与利奈唑胺有关。该队列的 QTcF值较基线平均增加30～45 ms,可能由于同时使用了 3 种可能影响 QT 间期药物所致。治疗过程中无患者QTcF值超过500 ms,亦无心律失常患者出现,支持同时使用贝达喹啉和德拉马尼。139例获良好转归患者中,94例(68%)完成了整个治疗方案而无治疗中断或减少剂量。在普托马尼尚不可及情况下,BEAT-TB方案无疑为这一问题的解决提供了参考与借鉴。

2.2endTB观察性研究 endTB观察性研究[11]由无国界医生组织、健康合作伙伴(partners in health,PIH)等组织共同发起的覆盖四个大洲17个国家的全球多中心、前瞻性、队列研究,旨在增加贝达喹啉、德拉马尼和扩大适应证药物的可及性,同时评估含贝达喹啉和(或)德拉马尼治疗方案的有效性和安全性。所有导致治疗改变或临床医生判断为重大严重不良事件和特别关注不良事件(adverse events of special interest,AESI)均被系统性地监测和记录。与该组织后续发起的endTB临床试验不同,该观察性研究方案依据各研究中心所在国家结核病防治规划及WHO指南制定,核心药物包括贝达喹啉、德拉马尼、氯法齐明和利奈唑胺。2022年7月endTB观察性研究组发布了同时接受贝达喹啉和德拉马尼以及其他二线抗结核药物对MDR/RR-TB患者的安全性和治疗结局。2015年1月—2018年9月14个国家(亚美尼亚、孟加拉国、白俄罗斯、埃塞俄比亚、海地、印度尼西亚、哈萨克斯坦、肯尼亚、吉尔吉斯斯坦、莱索托、缅甸、巴基斯坦、秘鲁和南非)纳入MDR/RR-TB患者2 731例,其中472例(17.3%)同时使用贝达喹啉和德拉马尼,两药联合使用的中位时长为8个月[四分位间距(interquartile range,IQR):4～13],其中治疗伊始就联用这2种药物的患者中位用药时长为10 个月(IQR:5～14);治疗后期才开始联用这2种药物的患者中位用药时长为6 个月(IQR:3～11),且多数在治疗开始后4个月才开始两药联合使用。除贝达喹啉和德拉马尼外,89.6%的患者同时使用了利奈唑胺,84.5%的患者同时使用了氯法齐明,还有82例(17.45%)患者同时使用注射剂。联用贝达喹啉与德拉马尼的患者队列中位年龄为36岁,男性占比61.2%,肺部广泛病变者占比90.3%,氟喹诺酮类药物耐药患者占比74.2%,同时耐氟喹诺酮类药物和注射类药物患者占比53.2%。安全性方面,在472例患者中,最常见的AESI是周围神经病变(134例,28.4%,与利奈唑胺有关)和电解质紊乱(9例,19.9%,与注射药物有关);分别有40例(8.5%)和24例(5.1%)患者出现急性肾损伤和骨髓抑制,16例(3.4%)和7例(1.5%)患者分别出现听力受损和QT间期延长。治疗伊始就联用贝达喹啉和德拉马尼2 种新药的患者与治疗后期才开始联用这2种药物患者不良事件发生谱总体一致。有效性方面,78.2%(358/458)的患者治疗成功,8.9%(41/458)死亡,7.2%(33/458)治疗失败。该研究通过多国多中心大型队列观察性研究再次证实,无论是在治疗伊始,还是在治疗过程中联合使用贝达喹啉与德拉马尼,并同时使用利奈唑胺和/或氯法齐明是安全、有效的,鼓励联合使用德拉马尼和贝达喹啉,并在耐药结核病治疗中开展常态化、主动安全监测,及早发现并处理药物不良反应,减少或避免因不良事件发生药物停用或换用,助推患者完成治疗,获得良好转归。

2.3MDR-END研究 韩国疾病预防控制中心于2016年在其国内12家研究中心开展了名为“Treatment Shorting of MDR-TB using Existing and New Drugs(MDR-END)”的研究[12],该研究为单国、多中心、随机对照、开放标签、Ⅱ～Ⅲ期非劣效性试验,旨在评估由德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星和吡嗪酰胺四药组成的9～12个月短程方案治疗氟喹诺酮类敏感的MDR-TB患者的有效性和安全性。2019年9月该研究完成患者纳入,214例符合条件的患者按照1∶1随机分配进入试验组和20～24个月含注射剂的标准方案对照组。主要研究终点结果显示,治疗开始后24个月末获得治疗成功患者比例在试验组和对照组分别是75%和70.6%,并达到预设的非劣效性界值,同时两组患者安全性评价各项指标差异均无统计学意义。次要研究终点结果显示,两组患者在基于液体培养基的痰培养中位阴转时间、2个月末及6个月末痰培养阴转率差异无统计学意义,而基于固体培养基的痰培养中位阴转时间试验组和对照组分别是19 d(IQR:7～28)和25 d(IQR:7～55),即短程方案组可实现更早阴转。该研究是全球首个评估含德拉马尼的全口服短程方案,同时也是不含贝达喹啉的短程方案,其意义不可小觑,在贝达喹啉及普托马尼不可及或这两种新药既往暴露超过1个月或这两种新药耐药情况下MDR/RR-TB患者的治疗提供了选择和循证依据。

3 小结与展望

随着德拉马尼在全球范围推广应用实践证据的不断产生,应该采信哪些研究的结论,而摒弃哪些研究的结果呢?由于存在研究对象选择、研究设计、背景方案组成、对照组设置、实施层面及抽样误差等多维度各种因素的不同,如果只根据一个或少数几个研究结果制定决策,给出推荐意见,很可能会造成决策失误。因此需对研究数据进行仔细检索、严格评价和系统综合才能从参差不齐的各种信息中去粗求精、去伪存真。2022年Nasiri 等[29]针对含德拉马尼方案治疗MDR/RR-TB患者的有效性和安全性发表了系统综述和Meta分析。观察性研究结果关于有效性的荟萃分析显示,含德拉马尼治疗方案总体治疗成功率为80.9%(95%CI:72.6～87.2);含德拉马尼与贝达喹啉联合治疗方案总体治疗成功率为72.8%(95%CI:65.9～78.9)。同在2022年,Hatami等[30]报道了贝达喹啉观察性研究Meta分析结果,含贝达喹啉治疗方案总体治疗成功率为74.7%,含德拉马尼与贝达喹啉联合治疗方案总体治疗成功率为73.9%。关于安全性的荟萃分析显示,含德拉马尼方案发生QTcF延长风险比例仅2.4%,低于含贝达喹啉方案(10.4%)及两药联合使用方案(12.8%),同时发生胃肠道反应比例亦较低为1.8%,低于含贝达喹啉方案(15.3%)及两药联合使用方案(4.5%)。这两大平行的Meta分析再次有力证实了德拉马尼在MDR/RR-TB治疗中的有效性和安全性,为患者治疗带来有益选择。

新药德拉马尼在我国的应用正在逐步增加,加强患者用药依从性预防耐药产生、主动开展用药安全性监测早期发现并处理不良事件、积极开展德拉马尼在我国不同人群、德拉马尼与不同药物组合及德拉马尼延长疗程使用等临床研究,为该药临床应用不断贡献更多循证依据。