西洛他唑对急性缺血性脑卒中患者溶栓后的治疗效果及血清PAF、vWF水平的影响

2023-05-28杨亚峰石林刘颖娟贺琦

海南医学 2023年10期

杨亚峰，石林，刘颖娟，贺琦

西安宝石花长庆医院药械科1、神经内科2，陕西西安 710201

急性缺血性脑卒中是临床上多见的一种脑血管疾病，主要特点是发病率高、致残率高及死亡率高[1]。随着医学技术的不断进步，溶栓治疗也已日趋成熟，在有效的时间窗内，对急性缺血性脑卒中给予溶栓治疗，有助于拯救患者预后，较大的提升生存率[2]。然而在溶栓过程中依然可能会产生微小血栓，对术后恢复产生影响，因而术后配合积极的抗血小板聚集处理也十分重要。目前应用较多的抗血小板药物包含氯吡格雷、阿司匹林等，但部分患者可能存在氯吡格雷抵抗，阿司匹林又容易有出血风险。西洛他唑是一种新型抗血小板药物，主要功效是抗血栓、保护血管内皮功能等。已有研究证实，西洛他唑在急性心肌梗死患者冠脉介入术后能发挥满意的抗血小板聚集效果，并能减少不良心血管事件的发生率[3]。也有报道指出，其在脑卒中患者中有较好的应用前景，同时对认知功能的降低有预防作用，在提高临床疗效方面有积极作用[4]。本研究将西洛他唑应用于急性缺血性脑卒中患者溶栓后，旨在探讨其疗效及对血清血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019 年5 月至2022 年5 月西安宝石花长庆医院收治的102例急性缺血性脑卒中患者进行前瞻性研究。纳入标准：(1)经过头颅CT、MRI、数字减影血管造影等手段确诊为急性缺血性脑卒中[5]；(2)发病到入院时间在6 h 内，符合溶栓治疗时间窗；(3)既往未接受过脑部手术；(4)患者及家属均签署知情同意书。排除标准：(1)既往已接受过溶栓治疗；(2)合并其余心脑血管病症，需同时接受其他治疗；(3)合并恶性肿瘤或其余器官功能障碍；(4)伴有感染性疾病、血液系统疾病等；(5)具有溶栓禁忌证；(6)精神、认知功能严重异常，沟通障碍；(7)近半个月内使用过抗凝药物、抗血小板药物。按照随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组51例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

组别例数性别年龄(岁)体质量指数(kg/m2)男女发病至入院时间(d)吸烟高血压高脂血症观察组对照组χ2/t值P值51 51 32(62.75)35(68.63)19(37.25)(31.37)0.392 0.532 65.82±7.10 65.27±7.58 0.517 0.606 23.51±2.37 23.46±2.55 0.103 0.919 3.56±0.85 3.67±0.73 0.701 0.485 29(56.86)30(58.82)0.040 0.841 32(62.75)31(60.78)0.042 0.839 18(35.29)19(37.25)0.042 0.837

1.2 治疗方法两组患者均接受静脉溶栓治疗，溶栓药物为阿替普酶(规格20 mg，厂家：德国Βoehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注册证号S20020034)，药物总剂量为0.9 mg/kg，首先将总剂量的10%静脉推注，10 min内推注完毕，剩余总剂量的90%进行静脉输注，1 h 输注完毕。对照组在溶栓治疗1 d 后，确认患者无出血情况后予阿司匹林(规格100 mg，厂家：德国拜耳，国药准字J20130078)，100 mg/d，1次/d。观察组在对照组基础上联合西洛他唑(规格50 mg，厂家：海南万特制药有限公司，国药准字H20066511)予以治疗，100 mg/次，2次/d。两组均连续治疗2周。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效：比较两组患者治疗2 周后的临床疗效，依据美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分[6]评价两组的疗效情况，治愈：NIHSS得到＞90%的降低；显效：NIHSS评分降低范围为≤90%且＞45%；有效：NIHSS 评分降低范围为≤45%且＞18%；无效：NIHSS降低情况≤18%，或反而上升。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。(2)血清PAF、vWF 水平：采集两组患者治疗前、治疗2 周后的空腹静脉血共计3 mL，常规离心处理后储存于低温冷冻箱中，血清PAF、vWF 水平的测定均选用酶联免疫吸附法。(3)红细胞比容(HCT)、纤维蛋白原(FIΒ)：采集治疗前、治疗2周后两组患者的空腹静脉血3 mL，采用全自动血液流变仪(型号FASCO 3010，厂家上海涵飞医疗器械有限公司)测定HCT、FIΒ表达。(4)NIHSS评分、改良Rankin量表(mRS)评分、日常生活能力(Βrathel指数)：分别于治疗前、治疗2 周后进行评价，其中NIHSS评分满分42分，mRS评分满分6分[7]，两者分值越高则代表神经功能越差；Βrathel指数总分100分[8]，结果越高则表示日常生活能力越好。(5)出血情况：记录两组治疗期间鼻出血、牙龈出血、尿血、消化道出血、皮下血肿等出血情况。

1.4 统计学方法应用SPSS26.0 软件包进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较观察组患者的治疗总有效率为90.20%，明显高于对照组的72.55%，差异有统计学意义(χ2=5.239，P=0.022＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 两组患者治疗前后的血清PAF、vWF水平比较治疗后，两组患者的血清PAF、vWF 水平均低于治疗前，且观察组患者血清PAF、vWF 水平明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清PAF、vWF水平比较(±s)Table 3 Comparison of serum PAF, vWF levels before and after treatment between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,P＜0.05.

组别例数PAF(ng/L) vWF(μg/L)51 51观察组对照组t值P值治疗前95.23±16.89 96.73±11.20 0.529 0.598治疗后70.23±6.94a 81.04±8.37a 7.100 0.001治疗前155.67±14.03 153.14±17.83 0.796 0.428治疗后98.06±14.21a 117.83±17.39a 6.287 0.001

2.3 两组患者治疗前后的HCT、FIΒ比较治疗后，两组患者的HCT、FIΒ 均低于治疗前，且观察组患者的HCT、FIΒ明显低于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的HCT、FIB比较(±s)Table 4 Comparison of HCT,FIB before and after treatment between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数HCT(%) FIΒ(g/L)51 51观察组对照组t值P值治疗前0.56±0.14 0.58±0.10 0.830 0.408治疗后0.40±0.07a 0.48±0.09a 5.011 0.001治疗前4.83±1.47 4.86±1.20 0.113 0.910治疗后3.48±0.63a 4.02±0.71a 4.063 0.001

2.4 两组患者治疗前后的NIHSS 评分、mRS 评分和Βarthel 指数比较治疗后，两组患者NIHSS 评分、mRS 评分均低于治疗前，Βarthel 指数均高于治疗前，且观察组患者的NIHSS 评分、mRS 评分明显低于对照组，Βarthel 指数明显高于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的NIHSS评分、mRS评分和Barthel指数比较(±s，分)Table 5 Comparison of NIHSS score,mRS score,Barthel index before and after treatment between the two groups(±s，points)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数NIHSS评分 mRS评分 Βarthel指数治疗后70.03±7.41a 62.16±6.28a 5.786 0.001观察组对照组t值P值51 51治疗前16.73±2.64 16.91±2.22 0.373 0.710治疗后7.35±1.35a 9.08±1.42a 6.306 0.001治疗前3.41±0.56 3.38±0.67 0.245 0.807治疗后1.82±0.28a 2.24±0.35a 6.692 0.001治疗前53.72±6.81 54.30±6.28 0.447 0.656

2.5 两组患者的出血情况比较观察组患者和对照组患者的出血事件总发生率为11.76%和9.80%，差异无统计学意义(χ2=0.102，P=0.750＞0.05)，见表6。

表6 两组患者的出血情况比较(例)Table 6 Comparison of bleeding events between the two groups(n)

3 讨论

急性缺血性脑卒中的发病机制主要由于脑血管发生狭窄、闭塞后所致的脑细胞缺氧、缺血甚至坏死，继而诱发的一种脑组织损伤疾病，可导致患者出现不同程度的神经功能障碍。溶栓治疗目前已成为急性脑卒中患者的金标准治疗方案，然而在溶栓治疗期间，随着微小栓子的脱落，术后也仍有一定的再狭窄、血栓形成风险，给患者造成二次伤害，影响术后神经功能的早期恢复[9]。因此，溶栓治疗术后给予有效的抗血小板聚集方案显得十分重要。

阿司匹林是急性缺血性脑卒中患者接受溶栓治疗后的常用药物，具有较好的抗血小板聚集、抑制血栓形成效果，然而单独用药疗效有待提升。西洛他唑是一类磷酸二酯酶Ⅲ(PED3)抑制剂，其可选择性的抑制血小板中的PED3 活性，继而抑制环磷酸腺苷的分解过程，从而发挥抗血小板聚集作用。报道显示，西洛他唑可降低急性心肌梗死支架植入术后再狭窄的发生率，具有更明显的血小板抑制率[10]。有研究也指出，西洛他唑具有疗效满意、安全性好的双重有点，有望替代阿司匹林，成为缺血性脑卒中患者的二级预防药物[11]。我国针对西洛他唑用于急性缺血性脑卒中的治疗仍处于探讨阶段。也有部分研究显示，其在该病中有较好的应用前景。吴曦等[12]实验中，将西洛他唑联合阿司匹林联合用于急性缺血性脑卒中介入术，结果显示该方案能更好地促进患者认知功能、运动功能康复，并能预防短期内的再闭塞，然而该研究未设置单独使用阿司匹林作比较。另也有研究显示，在常规阿司匹林、氯吡格雷抗血小板基础上，联合西洛他唑能进一步提高抗血小板效果，并能减少缺血并发症的发生，且不增加出血并发症发生率，疗效安全可靠[13]。

血小板活化是急性缺血性脑卒中发病的重要环节。PAF 属于细胞内的磷脂代谢产物，具有促进血小板释放、启动血栓形成的作用。相关报道显示，在缺血性脑卒中患者组织中可见大量PAF生成，可导致局部血流量降低，促使血管收缩、中性粒细胞激活等，继而对神经元产生损伤，参与着急性缺血性脑卒中的发生和发展过程[14]。vWF 主要合成来自于内皮细胞，当内皮细胞发生病理性损伤时，vWF 可出现大量分泌，并产生激活血小板、促凝血等作用，可促使动脉粥样硬化，加重急性缺血性脑卒中患者病情[15]。

本研究结果显示，联合西洛他唑治疗的患者血清PAF、vWF 水平降低程度更明显，同时血细胞指标中HCT、FIΒ 也得到明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，显示出该方案在抑制血小板聚集、预防血栓形成方面作用更明显。分析原因是由于，阿司匹林是通过对二磷酸腺苷的释放产生抗血小板聚集作用，而西洛他唑是通过选择性抑制PED3 活性、阻碍环磷酸腺苷分解而产生抗血小板聚集效果，西洛他唑与阿司匹林相互联合，从不同的作用途径，相互协同，进一步改善血小板功能。同时也有报道显示，西洛他唑还具有扩张血管、改善血管内膜功能的作用，更有助于促进脑卒中患者病灶血流的恢复，继而预防血栓形成[16]。

本研究还显示，联合治疗方案的患者NIHSS评分、mRS评分结果更低，Βarthel指数结果更高，临床疗效总有效率也高达90.20%，与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。显示联合西洛他唑治疗更有助于促进神经功能恢复，改善患者日常生活能力。主要原因是由于，联合西洛他唑治疗后，患者血小板功能改善更明显，可避免血小板聚集对神经功能产生的不良影响，同时西洛他唑能扩张血管，恢复局部血流量，保护神经细胞，对神经功能的恢复也有着积极意义。此外，本研究中也显示，联合西洛他唑也并未增加患者出血事件发生率，体现出较好的应用安全性。然而本研究也有不足，例如未观察患者长期的疗效及功能恢复情况，以及对再发脑卒中的预防作用等，以后也需开展更优质的研究。

综上所述，西洛他唑在急性缺血性脑卒中患者溶栓后的治疗效果明显，可有效降低血清PAF、vWF 水平，改善神经功能恢复，且不增加出血事件及不良反应发生风险，值得临床推广应用。