孙建伟 蔡 敏

郑州市中医院检验科 (河南 郑州 450007)

冠心病(coronary heart disease，CHD)是临床常见的心血管疾病，随着动脉血管硬化程度的加重，会导致患者左心衰竭，心脏长期处于缺氧、缺血状态，肺部血管受累出现肺内血管损伤，引发肺动脉重塑，最终发展为肺动脉高压(pulmonaryhypertension，PH)[1]。PH是指肺部动脉压力超出安全临界值的病理学状态，高压状态下肺部血流动力学水平异常，常见于血液流速减慢，在海平面静吸状态下，PH患者的肺部动脉压超过25mmHg，CHD并发PH患者无法保持正常呼吸，心衰、呼吸衰竭等症状发展到一定程度，会导致残疾或死亡[2]。防治CHD并发PH是当前临床研究的热议话题，影像学技术在诊断CHD方面具有显著优势，但对并发的PH检出率较低[3]。近年来，临床尝试用血清学指标检测CHD并发PH，血清学检测具有操作简单、成本低、结果准确等优势，能持续动态化监测CHD患者的内在变化，获得更多为准确的诊断结果[4-5]。本研究分析超敏C反应蛋白(high sentitive C-reactive protein，hs-CRP)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)、氨基末端-pro脑钠肽(N-terminalpro brain-natriuretic peptide，NT-proBNP)、D-二聚体(D-Dimer，D-D)、一氧化氮(nitric Oxide，NO)指标在CHD并发PH患者风险评估中的应用价值，详细报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择CHD患者84例为研究对象，以是否并发PH分组，分为CHD组(42例)、CHD并发PH组(42例)，选取同期来院体检的健康人群42名(健康组)，选取时间：2015年1月至2022年1月。健康组：男性、女性各30名、12名，年龄38-79岁，平均(53.12±2.16)岁，体重45～89kg，平均(64.25±3.15)kg；CHD组：男性、女性各29名、13名，年龄36-78岁，平均(53.45±2.18)岁，体重45-87kg，平均(64.18±3.12)kg；CHD并发PH组：男性、女性各28名、14名，年龄37-78岁，平均(53.23±2.14)岁，体重46～87kg，平均(64.33±3.22)kg。三组参与者的资料完整，年龄、性别、体重数据无差异(P＞0.05)，可进行后续相关报道。本研究上报伦理委员会，获得批准。

纳入标准：本次研究参与者均知情同意，签署同意书；参与人员精神状态正常，积极配合检查；参与者均接受超声心动图检查、血清学检查。参与人员认知功能正常。排除标准：晕血、晕针者；特发性PH者；合并心律失常、肥厚性心肌病等其他类型心脏病的患者；不配合检查者。合并精神分裂、焦虑症、抑郁症等精神类疾病者。

1.2 方法所有参与人员均接受血清学检查，三组人员检查前一晚，通知其20：00以后禁饮禁食，次日清晨排空膀胱，空腹状态下采血。使用真空采血针与配套真空管进行采血，本次取参与人员的肘浅静脉血液，共5mL；采集后对血液进行高速离心处理，离心机(北京白洋BY-CENTRIFUGE)，设置转速3500r/min，持续离心15min，静置后将血清分离出来；全自动生化分析仪(贝克曼AU5800)检测hs-CRP水平，检测方法为免疫比浊法；酶联免疫吸附法检测ET-1，酶比色法检测NO水平，均由上海信帆生物科技有限公司提供相应的试剂盒；电化学发光仪(cobas e 601，罗氏公司)检测NT-proBNP水平，Roche公司提供相应的检测试剂；全凝血分析仪(Sysmex CS 5100)检测D-D水平。所有血清学指标检测，必须按照操作规范及试剂盒说明书进行，严禁私自更改检测步骤。

1.3 观察指标(1)记录健康组与CHD组的血清学指标。(2)记录CHD组与CHD并发PH组的血清学指标。(3)对CHD并发PH的风险因素进行Logistic分析。(4)预测模型分析CHD并发PH的ROC曲线。预测模型为Y=0.91χ1+1.21χ2+1.01χ3+0.62χ4(χ1=hs-CRP，χ2=ET-1，χ3=NT-proBNP，χ4=D-D)。

1.4 统计学分析用SPSS 25.0统计学软件计算数据，计量资料(±s)-t，多因素采用Logistic分析，受试者工作曲线(receiver operating characteristic，ROC)分析预测价值，曲线下面积超过0.75提示预测价值高，(P＜0.05)差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 健康组与CHD组血清学指标与健康组相比，CHD患者的hs-CRP、ET-1、NT-proBNP、D-D水平较高，NO水平较低(P＜0.05)，见表1。

表1 健康组与CHD组血清学指标

2.2 CHD组与CHD合并PH组血清学指标与CHD组相比，CHD合并PH组患者的hs-CRP、ET-1、NT-proBNP、D-D水平较高，NO水平较低(P＜0.05)，见表2。

表2 CHD组与CHD合并PH组血清学指标

2.3 CHD并发PH的Logistic回归分析Logistic回归分析显示，CHD并发PH的独立危险因素为hs-CRP、ET-1、NT-proBNP与D-D(P＜0.05)。见表3。

表3 CHD并发PH的Logistic回归分析

2.4 ROC分析预测模型判断PHROC曲线分析显示，曲线下面积为0.8(SE=0.08，95%CI=0.65-0.93)，敏感度、特异度分别为0.83、0.71，见图1。

图1 ROC分析预测模型判断PH。

3 讨 论

CHD患者的主要病理表现为动脉粥样硬化，病情持续进展会引发左心衰竭，影响静脉正常血液回流，肺静脉压力持续上升，最终导致CHD并发PH[6]。近年来CHD发病率持续上涨，这与人口老龄化、作息不规律等因素有关，早诊断早治疗是控制CHD患者疾病的关键，若CHD患者并发PH，需采用超声心动图检查，该方法具有无创、操作简单等优势，但大量临床实践显示，超声心动图无法准确探测到CHD患者的三尖瓣反流信号，尤其是早期并发PH的患者，超声心动图难以准确检查[7]。为解决上述问题，本研究提出血清学指标检测，通过比较健康人群、CHD与CHD并发PH患者的D-D、hs-CRP等血清学指标，分析血清学指标在CHD并发PH患者中的诊断意义。

CHD并发PH患者右心室会随着病情进展逐步扩大，研究显示肺动脉压力上升会直接影响右室扩大，PH对左心及右心功能都有影响，超声心动图难以捕捉早期心室变化，因此本研究采用血清学指标评估方法，包括D-D、hs-CRP等，其中hs-CRP水平的变化提示在CHD并发PH过程中，炎症反应在其中发挥重要作用，随着炎症水平提升，内皮细胞损伤加重。与常规CRP检测相比，hs-CRP具有更高灵敏性，能更加精准地区分感染类型，通过hs-CRP水平变化，预测CHD并发PH的严重程度[8-9]。本研究显示，CHD患者的hs-CRP水平高于健康人群，CHD并发PH患者hs-CRP水平高于单纯的CHD患者，随着CHD及PH的发生，人体内hs-CRP处于持续上涨状态，因此推荐参考hs-CRP变化诊断是否并发PH。

本研究还得到，ET-1、NT-proBNP、D-D水平相比，CHD并发PH组＞CHD组＞健康组，NO水平相比，CHD并发PH组＜CHD组＜健康组(P＜0.05)，提示CHD患者并发PH后，ET-1、NTproBNP、D-D会持续上升，NO水平持续下降，不利于机体维持健康平衡状态。其中NO分为酶生性和非酶生性两种，硝普钠、硝酸甘油等药物供体会产生非酶生性NO，生成过程简单。而酶生性NO需要一氧化氮合酶(NOS)的参与，NOS在血管内皮细胞、人体神经元细胞、T细胞及淋巴细胞中分布广泛。产自于血管内皮细胞的NO具有良好脂溶性，透过细胞膜后能够快速进入平滑肌细胞，发挥作用后促使平滑肌细胞松弛，扩张血管诱导机体血压降低。NO持续性向上扩散，进入血液的血小板细胞中，能够强力抑制血小板活性，避免血细胞凝集形成血栓，有利于预防动脉粥样硬化。NO在心血管疾病发生发展中起到重要作用，NO水平下降提示有发生心血管疾病的风险，NO为自由基气体，稳定性较差，当心血管发生病变后，NO携带的未配对电子会与其他电子结合，导致机体内NO水平持续性下降[10]。

ET-1也是评估CHD患者并发PH的重要指标，心内膜、心肌细胞、成纤维细胞等多种细胞都能生成ET-1，随着ET-1水平的提高，血管平滑肌增殖加快，血管收缩加快，从而导致内源性损伤[11]。ET-1水平检测常用于不稳定斑块的冠心病患者中，随着ET-1水平增加，其会与特异性的ET受体A结合，提高冠状动脉、心肌细胞对ET-1的反应能力，不断与受体结合会导致钙离子通道被激活，最终导致心肌细胞内的钙离子水平超载，促进氧自由基的释放，促进炎性反应，进而导致心肌细胞损伤。ET-1持续高水平状态，会激活人体内凝血与抗凝血机制，加快形成血栓，因此该指标常用于CHD患者病情的判断，CHD并发PH患者中的ET-1水平显著高于单纯CHD患者[12]。此外，ET-1直接对心脏进行作用，心肌细胞受刺激不断增殖分化，导致心室重塑或心肌肥厚。

NT-proBNP可用于CHD患者并发PH风险的判断，产自于心肌细胞，NT-proBNP为蛋白多肽类神经激素，直接作用于人体内部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制系统功能起到舒张血管壁、降低血压的效果，维持NT-proBNP在正常范围，能够保证心脏功能正常，循环系统血容量及血压水平也能维持在平衡状态[13]。当机体NT-proBNP水平升高，透过心肌细胞进入组织和血液，分解成活性BNP，进而影响心室壁张力、心室容量、室内压等心脏功能指标。NT-proBNP水平与CHD严重程度密切相关，当其超过界定值，可评估为CHD并发PH。

D-D是纤溶酶降解的产物，为纤溶标志物，具有特异性。本研究得到随着D-D水平上升，CHD病情加重，部分患者并发PH，D-D的持续性升高会导致机体血液的高凝状态，血管内血栓发生风险高。因此CHD并发PH的防治，重在溶解血栓，把控D-D水平[14-15]。本研究还对CHD并发PH的危险因素进行分析，结合Logistic与ROC模型，预测得到血清学指标(hs-CRP、ET-1、NTproBNP、D-D)是诱发PH的独立危险因素，且ROC曲线分析显示，敏感度与特异度高达0.83、0.71，可见血清学指标用于CHD并发PH风险评估，具有重要价值。苏虹等[16]也在报道中证实血清学指标在评估左心衰竭并发肺动脉高压的临床价值。

综上所述，CHD并发PH患者诊断中，血清ET-1、NTproBNP、hs-CRP、D-D在其中发挥重要作用，临床诊断CHD并发PH中建议使用血清学检测方法。