祝 璇,高 越,钟明瑶,甘路路,樊嘉宝,吴天琪,晏益民

0 引言

磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂(PI3Ki)是一种小分子靶向药物,被用于多种癌症的治疗,其机制是通过阻断PI3K及其下游分子信号蛋白激酶B(AKT)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)所组成的信号通路来发挥作用。PI3K-AKT-mTOR信号通路是一种细胞内通路,负责调节各种生理功能,如细胞周期、细胞存活、蛋白质合成、血管生成和葡萄糖代谢[1]。研究表明,PI3K通路的异常激活与乳腺癌的发生有关,其中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸激酶-3催化亚基α(PIK3CA)突变是激活该通路最常见的改变[2]。由于胰岛素也需要通过PI3K通路的激活发挥作用,所以,PI3Ki会影响细胞内的胰岛素反应,导致血糖升高。阿培利司为α特异性PI3Ki,SOLAR-1研究显示,阿培利司与氟维司群联合治疗可显著提高PIK3CA突变、ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期[3]。但此类药物可能会导致一些不良反应,最常见的为高血糖、胃肠道毒性作用和皮疹,其中6.3%的患者因高血糖症提前停药或减量而影响治疗效果[4]。2019年,阿培利司被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市,临床应用时间较短,临床医师对其并发症了解不足,本文通过分享1例阿培利司相关性高血糖症患者的临床特征及诊治经过,旨在提高临床对该疾病的认识。

1 病例资料

1例HR+/HER2-、PIK3CA突变乳腺癌伴有骨转移的49岁绝经女性患者,既往否认糖尿病病史,曾多次测空腹血糖(4～5 mmol/L),无妊娠糖尿病及糖尿病家族史。患者2022年9月28日于外院开始服用300 mg阿培利司片抗肿瘤治疗,同时遵医嘱监测血糖,空腹血糖波动于6.3～7.3 mmol/L,餐后2 h血糖14.7～27.1 mmol/L,伴消瘦,10 d体重下降2.5 kg,不伴有口干、多饮、多尿症状。10月8日开始,患者口服0.85 g盐酸二甲双胍片(1次/d)控制血糖,血糖仍控制不佳,最高血糖达29.3 mmol/L,遂自行停用阿培利司,停药后患者血糖明显下降。为进一步调整血糖,特来我院就诊,门诊以“糖尿病”收入我科。体格检查：体温36.2 ℃,脉搏92次/min,呼吸19次/min,血压131/93 mmHg,身高1.56 m,体重54 kg,BMI 22.19 kg/m2,右乳缺如。实验室检查(粪常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、凝血等)未见明显异常。血细胞分析：白细胞3.45×109/L ↓;红细胞3.38×1012/L ↓;血红蛋白 103.00 g/L ↓。肿瘤标志物：糖类抗原153>300.00 U/ml ↑;糖类抗原12 513.26 U/ml;癌胚抗原(CEA) 17.80 ng/ml ↑。入院测随机血糖11.6 mmol/L,血酮体0.3 mmol/L;糖化血红蛋白 7.50% ↑;口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验(IRT)结果见表1,胰岛素相关抗体检测结果为阴性。入院密切监测血糖,发现患者血糖通常在口服药物数小时后出现明显上升,停用阿培利司后血糖则明显改善,因患者血糖较高,遂予以胰岛素泵降糖治疗,但患者对胰岛素治疗并不敏感,之后逐步改为二甲双胍0.5 g,3次/d联合达格列净10 mg,1次/d口服治疗,血糖控制平稳(见表2)。

表1 患者OGTT和IRT结果

表2 患者治疗期间三餐前后血糖(mmol/L)

2 讨论

2.1 流行病学 SOLAR-1试验结果提示,阿培利司-氟维司群组与安慰剂-氟维司群组相比,癌症进展或死亡风险降低了35%[3]。高血糖症是PI3Ki最常见的不良反应,其发生率高达65%[5],且其中有6.3%的患者因血糖控制不佳而中断治疗。

2.2 发病机制 PI3K-AKT-mTOR信号通路是乳腺癌中最常见的突变通路,可通过多种机制被激活,其中包括PIK3CA突变,以及胰岛素样生长因子(IGF)与IGF-I受体(IGF-1R)结合。胰岛素通过与细胞膜上的胰岛素受体(IR)结合发挥作用,激活细胞内途径,如PI3K通路[6],PI3K的p110α亚型介导肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素反应。抑制PI3K通路会阻断骨骼肌及脂肪组织对葡萄糖的摄取,并促进糖原分解和肝脏糖异生[7],最终表现为摄入药物几小时后血糖上升,同时引起胰岛素代偿性分泌增加,与肿瘤细胞中的IGF-1R结合,激活PI3K通路,为肿瘤细胞提供生存机会。但由于PI3Ki的半衰期较短,停药后药物产生的副作用是可逆的[8]。

2.3 临床特征 PI3Ki相关性糖尿病的主要特点：①高血糖出现的中位时间为服药后第15天[1],且通常发生在服药后数小时,但该反应具有可逆性,停药后血糖可恢复正常;②年龄≥75岁、体重指数≥25 kg/m2或糖化血红蛋白(HbA1c)≥5.7%的患者发生高血糖症的几率更高;③糖尿病酮症及高渗高血糖综合征的发生率较低,但也可能发生于既往有糖尿病病史的患者中[1];④入院后胰岛素释放试验提示患者胰岛素水平较高,存在胰岛素抵抗;⑤对胰岛素治疗的敏感性较差。

2.4 鉴别诊断 与2型糖尿病鉴别：2型糖尿病与PI3Ki药物相关高血糖症均起病隐匿,可无任何症状,均存在胰岛素抵抗。然而,2型糖尿病同时伴有胰岛素分泌高峰延迟,且2型糖尿病通常受遗传因素与环境因素影响,例如家族史、年龄增长、不良生活方式、营养过剩、体力活动不足、应激等。本例患者无上述危险因素。PI3Ki相关性高血糖症通常有肿瘤病史,以及明确的PI3Ki用药史,在使用PI3Ki药物数小时后,出现血糖、胰岛素、C肽水平升高。然而,即使血糖≥16.7 mmol/L,也极少发生糖尿病酮症,且停药后血糖可恢复正常。

2.5 治疗

2.5.1 前期筛查 在使用PI3Ki前建议行糖尿病危险因素筛查,提前对患者进行糖尿病症状及诊断标准的宣传教育。对于糖尿病控制不佳的患者,不建议启动PI3Ki,可于服药前2周每周测1次空腹血糖,之后可改为每4周1次,并且每3个月监测1次HbA1c。对于伴有临床指征或症状的患者,可增加监测的频率。

2.5.2 饮食控制 PI3Ki相关性糖尿病的治疗需要饮食及药物相结合,建议患者遵循FDA提供的糖尿病饮食指南,对于显著高血糖且健康状况良好的患者,可以考虑更严格地限制碳水化合物,如将碳水化合物摄入量限制在130 g/d。有研究表明,生酮饮食可降低血糖及胰岛素水平、提高PI3Ki药物疗效[9],其基本原理是消耗肝糖原储存,限制PI3K通路抑制后肝脏的糖异生,且生酮饮食可能通过限制碳水以限制肿瘤生长,但需加强警惕酮症酸中毒的可能。

2.5.3 药物控制 首选不影响PI3K通路的药物作为一线用药,目前得到广泛认同的为二甲双胍,可抑制肝脏糖异生,改善葡萄糖摄取,增加胰岛素敏感性。其次,SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1为二线用药。胰岛素促泌剂(磺酰脲类、格列奈类)则为三线用药,胰岛素治疗通常为最后一种治疗方案,因其可能会激活PI3K通路[9],影响抗肿瘤治疗效果。

SOLAR-1试验按阿培利司相关高血糖症的严重程度分为4级,其中1级为空腹血糖(FPG)≤8.9 mmol/L,此时无需调整阿培利司剂量,可考虑加用0.5 g二甲双胍,1次/d起始,之后可根据需要每次增加0.5 g,直至达每日最大剂量2.0 g;2级为8.927.8 mmol/L,若在积极补液及胰岛素治疗后血糖仍未改善至<27.8 mmol/L,则需永久停用阿培利司[10]。阿培利西的最佳疗效需要中高剂量,因此需要积极管理不良事件,使患者可以继续受益于抗癌药物的使用。

3 小结

目前,靶向治疗迅速开拓了肿瘤治疗的格局,改善了患者预后。然而,对于新型靶向药物的使用,临床在关注其适应证的同时,还需了解药物的并发症,警惕其严重并发症的发生,应早期筛查,合理用药,通过联合用药或改变药物剂量方式,减少不良反应的发生,优化治疗效益。