白雨鑫,季 欧,仲瑞雪,魏庭森

0 引言

《中医方剂大辞典》收载上自秦汉、下迄1986年底的1 800余种中医药及有关文献中有方名的方剂9万余首,是将历代中医药著作中的方剂进行整理、研究、编纂而成的一部方剂学大型工具书,具有全面、准确、易检、实用的特点,为当代中医方剂学中无出其右的划时代巨著[1]。威灵仙为毛莨科植物威灵仙(ClematischinensisOsbeck)、棉团铁线莲(ClematishexapetalaPall.)或东北铁线莲(ClematismanshuricaRupr.)的干燥根和根茎,味辛、咸,性温,入肾、胃、膀胱经。入药最早见于1 500年前的《集验方》,具有祛风除湿、通经活络、消骨鲠等功效[2]。威灵仙是一味传统的镇痛良药,其味辛散通,性急善走,能贯通五脏、十二经络,明代医家王肯堂称其为“止痛之要药”[3]。现代药理研究表明,威灵仙具抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗疟、降血压、降血糖、促进胆汁分泌、镇痛、解痉等作用。

数据挖掘已广泛用于用药规律、药物作用机制等医药领域的科学探索[4]。中医药数据具有非线性、模糊性、复杂性、非定量等特征[5]。数据挖掘分析对促进中医药发展有重要意义[6]。中药数据挖掘技术包含方药统计分析和关联规则分析,其中方药统计分析是研究的基础,获得组方中药物的频次排序、性味归经、功效分类的偏向性,可提升后续关联规则分析的准确性[7]。

本文以《中医方剂大辞典》中含威灵仙的方剂为研究对象,采用描述性分析方法,对配伍中药的功效、性味、归经及主治病证进行频次统计,并运用关联规则分析方法,对处方配伍规律进行挖掘和数据分析,为威灵仙的临床合理应用提供参考,为探索后续方剂的开发提供新思路。

1 材料与方法

1.1 数据来源及筛选 以“威灵仙”(或“灵仙”、“老虎须”)为检索项,收集《中医方剂大辞典》(1～11册)中含有威灵仙的方剂。排除标准：①方剂中含有《中华人民共和国药典(2020年版)》[8](以下简称《中国药典》)、全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》、《中药大辞典》[9]及《中华本草》[10]中均不收录的药物;②主治病证不明确,第十一册病证索引页检索不到者;③方名不同而组成相同的方剂按重复方剂剔除,方名相同而组成不同的方剂按不同方剂累计[11]。根据纳入及排除标准进行筛选,共得到符合条件的方剂 708首。

1.2 数据规范 药物录入名称以《中国药典》为标准,并参考《中药大辞典》、《中华本草》进行药名规范,同种药物不以地域、炮制方法、别称区分,均记录为同种药物。如“云木香”、“广木香”、“川木香”统一为“木香”,“麦门冬”“寸冬”统一为“麦冬”,“蓬莪术”更改为“莪术”。为令数据更具典型性,去除对性味的修饰词,如微寒、微甘等统一为寒、甘。

1.3 数据统计与分析 将检索、规范后的方剂内容录入Microsoft Excel 2019软件建立数据库,对方中的药名、配伍频次、主治病证、性味归经等内容进行整理。运用 IBM SPSS Modeler 18.0 软件建模后实施Apriori关联规则分析,调整支持度、置信度,从而得到核心药物组合[12-14],并应用Cytoscape3.7.2软件对其结果进行可视化分析[15]。进一步对高频病证下的药物进行关联分析,并通过不断提升支持度对所得药组以网络图形式进行简化,更为清晰直观地展示药物之间关联关系的强弱[16-17]。

2 结果

2.1 高频药物频次统计 在708首含有威灵仙的方剂中,涵盖472味中药,用药频次共计10 709次。其中频次≥100次的高频药物共 22味,高频药物中,威灵仙配伍使用最多的是当归 313次(44.21%),其次是防风285次(40.25%)、羌活228次(32.20%),见表1。

表1 含威灵仙方剂的高频配伍药物及频次

2.2 中药功效类别频次分析 在含威灵仙的708首方剂中,用药功效类别总频次为10 709次,其中使用频次最多的 5 项依次是解表药1 726次(16.12%)、祛风湿药1 561 次(14.58%)、补虚药1 475次(13.77%)、活血化瘀药1 255次(11.72%)、清热药1 171次(10.93%),见表 2。

2.3 药物性味归经频次分析

2.3.1 药物性味分析 含威灵仙的中药方剂中,药性总频次10 709次,以温(5 529次,51.63%)、寒(2 496次,23.31%)、平(1 827次,17.06%)居多;药味总频次为17 666次,主要为辛 (6 406次,36.26%)、苦(5 180次,29.32%)、甘(3 734次,21.14%)味,配伍中药的药性、药味情况见图1。

表2 含威灵仙方剂的中药功效分类使用频次

图1 含威灵仙方剂的中药性味归类分析

2.3.2 药物脏腑归经分析 含威灵仙的708首方剂中,472味中药归经使用总频次为 27 484次,使用频次前 5 位由高到低依次为肝经(5 858次,21.31%)、脾经(4 297次,15.63%)、心经(3 294,11.99%)、肾经3 147次,11.45%)、肺经(3 046,11.08%),见图2。

图2 含威灵仙方剂的中药脏腑归经分析

2.4 含威灵仙方剂主治疾病分布情况 含有威灵仙的方剂共计主治病证51种,其中频次由高到低排序,高频病证(频次≥60)有风湿痹症166次、百杂疮肿98次、四肢痉挛84次、痰饮68次、便秘61次,见表 3。

表3 含威灵仙方剂主治病证频次统计

2.5 中药的关联规则分析 IBM SPSS Modeler 18.0 软件的 Apriori 算法是通过重复迭代的方法分析已建立的数据库,进而总结出数据库中频繁项集和中药间的配伍关系[18-19]。运用 IBM SPSS Modeler 18.0 软件建模后实施Apriori关联规则分析,设置置信度≥80%,支持度≥10%,最大前项数为2,统计得到最小支持度为10.03%,最大支持度为44.70%。支持度越高,对应的规则出现频率越高,所得的具有较强关联规则的药对及药物组合见表4。

表4 关联规则分析(置信度≥80%,支持度≥10%)

2.6 中药核心复杂共现网络构建 利用Cytoscape 3.7.2 软件对关联规则进行可视化展示,利用软件内置工具进行网络分析,根据自由度(Degree)值判断节点的重要性,越高代表越重要,代表其在整体网络中作用越强,核心中药网络拓扑属性值见表5。

表5 含威灵仙方剂的核心中药网络拓扑属性值(Degree≥30)

最终核心网络关系见图3,关联网络图中节点大小代表该药频次,连线粗细反映药物间的关联性强弱。由图3可见,威灵仙与防风、川芎、当归、羌活、白芷、甘草和独活具有密切关联。

图3 含威灵仙方剂的核心中药网络图

2.7 含威灵仙方剂的高频病证用药关联分析 根据2.4项结果,含威灵仙方剂主治高频病证是风湿痹症、百杂疮肿、四肢痉挛、痰饮、便秘,分别提取高频病证的组方药物信息,进行组方规律分析。

2.7.1 风湿痹症用药关联分析 治风湿痹症的含威灵仙中药方剂共166首,将方中高频药物的组合关联进行可视化网络展示,运用Apriori 算法,设置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前项数2,并不断提升支持度,对网络图进行简化,并展示可反映本病证的核心用药特色。如图4所示,当设置支持度≥35%时,展现出核心药物组合“威灵仙-当归-川芎-白芷-羌活-防风-苍术”。

图4 含威灵仙方剂治疗风湿痹症的药物关联规则网络图

2.7.2 百杂疮肿用药关联分析 治百杂疮肿的含威灵仙中药方剂共98首,将方中高频药物的组合关联进行可视化网络展示,运用Apriori 算法,设置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前项数2,并不断提升支持度,对网络图进行简化,并展示可反映本病证的核心用药特色。如图5所示,当设置支持度≥30%时,展现出核心药物组合“威灵仙-当归-甘草-白芷-防风-何首乌”。

图5 含威灵仙方剂治疗百杂疮肿的药物关联规则网络图

2.7.3 四肢痉挛用药关联分析 治四肢痉挛的含威灵仙中药方剂共84首,将方中高频药物的组合关联进行可视化网络展示,运用Apriori 算法,设置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前项数2,并不断提升支持度,对网络图进行简化,并展示可反映本病证的核心用药特色。如图6所示,当设置支持度≥45%时,展现出核心药物组合“威灵仙-当归-白芷-羌活-防风”。

图6 含威灵仙方剂治疗四肢痉挛的药物关联规则网络图

2.7.4 痰饮用药关联分析 治痰饮的含威灵仙中药方剂共68首,将方中高频药物的组合关联进行可视化网络展示,运用Apriori 算法,设置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前项数2,并不断提升支持度,对网络图进行简化,并展示可反映本病证的核心用药特色。如图7所示,当设置支持度≥40%时,展现出核心药物组合“威灵仙-当归-甘草-白术-白芷-羌活-防风”。

图7 含威灵仙方剂治疗痰饮的药物关联规则网络图

2.7.5 便秘用药关联分析 治便秘的含威灵仙中药方剂共61首,将方中高频药物的组合关联进行可视化网络展示,运用Apriori 算法,设置最低支持度10%,最小置信度 80%,最大前项数2,并不断提升支持度,对网络图进行简化,并展示可反映本病证的核心用药特色。如图8所示,当设置支持度≥20%时,展现出核心药物组合“威灵仙-大黄-羌活-枳壳”。

图8 含威灵仙方剂治疗便秘的药物关联规则网络图

3 讨论

在《中医方剂大辞典》含有威灵仙的708首方剂中,药性以温、寒、平为主,药味以辛、苦、甘为主,药物归经以肝、脾、心、肾经为主[20],方剂的主治病证主要为风湿痹症、百杂疮肿、四肢痉挛、痰饮和便秘,本研究结果与威灵仙的临床应用一致。药物功效类别使用频率较高的是解表药、祛风湿药、补虚药和活血化瘀药。

解表药多属辛散之品,辛能发散,可使外邪从汗而解,故适用于邪在肌表的病症,代表药物有防风、羌活、白芷。其中防风味辛甘,微温,白芷辛温,与威灵仙共奏祛风散寒除湿、通络止痛之效[21]。羌活气厚味薄,性浮以升,偏治上焦风湿疼痛,与威灵仙配用祛风除湿之力增强,治疗痹证关节疼痛,尤以上身痛为多用。

祛风湿药多为辛散苦燥之品,其性或温或凉,主要归于肝、脾、肾经。辛则散风、苦能燥湿、温能胜寒,肝主筋、肾主骨、脾主肌肉,能行,故该类药能去除肌肉、筋骨、经络间风湿之邪而舒筋活络止痛。代表药物有威灵仙、独活、川乌,独活味辛、苦,性微温,合用威灵仙尤其善于治疗少阴伏风头痛及下半身风寒湿痹。川乌辛热燥烈,温经散寒,又善于走窜,直达十二经络,入于关节腠理,与威灵仙配伍增强其祛风除湿之功。

补虚药能扶助正气,补益精微,根据“甘能补”的理论,大多具有甘味,兼有驱寒、润燥、生津、清热及收涩之功,能补充人体气血阴阳之亏损而治各种虚证。代表药物有当归、甘草、何首乌,其中又以当归的使用频次最高,当归养血调血,与威灵仙合用,以祛风散寒除湿,温阳活血止痛,又因威灵仙性善走窜,尤宜于风邪偏盛者。甘草补脾益气,清热解毒,缓急止痛,调和诸药,与威灵仙配伍相须相佐,长于治疗四肢挛急疼痛,痈肿疮毒。

活血化瘀药性味多为辛、苦、温,主入心、肝二经。味辛则能散、能行,味苦则通泄,且均入血分,故该类药能行血活血,使血脉通畅,瘀滞消散,代表药物有川芎、肉桂、牛膝。川芎性属辛温,归肝、胆、心包经,以其活血化瘀行气之性,与威灵仙配伍通达十二经络,行气、活血、止痛力增强。肉桂补虚温阳、止痛散寒,威灵仙祛风湿,通经络,二者配伍补血行滞,尤善于治疗寒凝血瘀者。威灵仙与肉桂相伍,温中散寒,行气通滞。牛膝苦酸平,入肝肾二经,活血祛瘀通经,补肝肾、强筋骨,性善下行,与威灵仙配用,常治疗肾虚而致下肢关节疼痛、腰痛、下肢痹证等[22]。

本研究结果表明,威灵仙核心配伍药材有防风、川芎、当归、羌活、白芷、甘草和独活,其中防风、羌活、白芷均为解表药,味以苦辛为主,功用相仿。防风气薄性升,治风为主;羌活祛百节之风,辛散温寒,胜湿偏强;白芷祛风散寒,通窍止疼,与威灵仙配伍善祛头面之风。川芎为活血化瘀药,可活血行气,祛风止痛。甘草、当归同为补虚药,其中甘草甘缓止痛,威灵仙辛散走窜,二药合用,相须相佐,可治一切风痹瘫痪,筋骨疼痛,并大麻恶风。当归辛、甘,性温,补血和血,合用威灵仙具活血止痛之功,可用于跌打损伤,瘀滞作痛。威灵仙与独活均为祛风除湿药,都能祛风除湿,通络止痛,治疗风湿痹证,关节不利,肢体麻木等,同为治疗风湿痹痛的要药。但威灵仙性猛善行,能通行十二经,无问上下新久,皆可应用;独活性善下行,主下主里,故风寒湿痹,属下半身酸重疼痛者更为适宜。威灵仙方剂的核心药物网络关系亦证实,补虚、活血、解表和祛风为威灵仙组方配伍的主要用药偏向。

本研究针对高频病证进行分类系统研究,分别对治疗风湿痹症、百杂疮肿、四肢痉挛、痰饮和便秘的方剂进行组方分析,发现威灵仙均常配伍羌活、防风等解表药,但针对不同病证,亦有其不同的配伍规律。风湿痹症存在经络关节闭阻、气血运行不畅的病机,故威灵仙组方常配伍当归、川芎补血活血,配伍苍术祛风散寒之功更甚。百杂疮肿存在脏腑不和、元气不足、气血壅滞、毒邪致伤的病机,故威灵仙组方治疗该症常配伍何首乌解毒、消痈,配伍当归甘温补润、托毒消肿。四肢痉挛外与风、寒、湿有关,内与肝、肾二脏有关,故威灵仙配伍当归有助温散寒凝,养血滋肝[23]。痰饮存在外感六淫,饮食所伤及内伤七情等病因,组方配伍白术有健脾益胃、燥湿的作用,配伍甘草补脾益气,祛痰止咳。威灵仙组方治疗便秘常配伍大黄攻积导滞、泻热通便,配伍枳壳宽肠下气。

本研究结果表明,威灵仙的功效切中各病证、病因、病机,用药规律符合中医辨证论治思想。对药-证关系的关联规则分析发现,在支持度较低时,表现为本病证的常用临床辨证加减药物;当支持度较高时,可反映本病证的核心用药特色。

针对不同病证,威灵仙可配伍解表药、祛风湿药、补虚药和活血化瘀药治疗,说明不同病证在其发展变化中出现了大致相同的病机,因而在治疗上存在一定的共性,反映了威灵仙治疗不同疾病时的用药规律和配伍特点,符合中医在诊疗中“异病同治”的基本思想;针对同种病证,亦可因疾病的发展阶段和类型不同而配伍不同药物进行治疗,体现中医诊治的“同病异治”的思想[1]。

威灵仙作为临床常用的祛风湿药,常用于风湿痹痛、肢体麻木、筋脉拘挛、屈伸不利。但本研究通过对秦汉至今的含威灵仙的708首方剂进行深入挖掘,发现威灵仙对百杂疮肿、痰饮、便秘、咳喘、四肢浮肿、中风等病证亦有广泛的应用,拓宽了威灵仙在现代中医药临床及方剂开发的应用。同时,本研究基于数据挖掘方法,揭示了威灵仙方剂的核心药物网络,并对治疗的高频病证“风湿痹症”“百杂疮肿”“四肢痉挛”“痰饮”“便秘”中应用的高密度中药、组方规律进行分析与探讨,充分总结了不同病证中组方的用药规律和配伍特点,为威灵仙的现代临床应用和合理开发提供了参考。