孔令冰,尚家磊,张远利

安宫牛黄丸出自清·吴瑭《温病条辨》,是中医临床各科治疗高热烦躁、神昏谵语等急危重症的重要抢救药物,至今已有220余年,为传统中医急救药物,素有“救急症于即时,挽垂危于顷刻”之美誉[1]。近年来安宫牛黄丸越来越广泛地用于脑血管疾病的治疗,包括脑出血及脑梗死,相关的临床应用研究多有报道[2-8]。查阅相关文献,少见安宫牛黄丸引起不良反应的报道,本文通过临床药师在药学监护工作中发现的1例疑似安宫牛黄丸治疗脑出血引起转氨酶升高的病例进行分析,为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 病例摘要

患者,女,64岁,体质量58 kg,2 d前家属发现患者昏倒于床旁,呼之不应,身旁有呕吐物残留,无抽搐,就诊于当地医院,诊断为“脑出血”,住院行手术治疗(具体诊治经过及用药不详),患者病情恢复不佳,现为进一步诊治于2020年3月13日转入贵州省兴义市人民医院神经外科二病区住院治疗。体格检查:T正常,P 79 次/min,R 16 次/min,BP 120/80 mmHg。查体不合作,平车推入病房,发育正常,营养中等。全身皮肤黏膜无黄染,浅表淋巴结未扪及肿大,头颅无畸形,气管插管维持呼吸道通畅,无自主呼吸,呼吸机呼吸支持,颈软,气管居中,颈静脉无怒张,颈动脉无异常搏动,胸廓对称无畸形,双肺呼吸音稍粗,未闻及明显干湿性啰音。各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。腹平坦,未见胃肠型及蠕动波,触软,全腹未扪及包块。肝、脾未扪及,全腹有无压痛、反跳痛查体不合作,无肌紧张,移动性浊音阴性,肠鸣音3 次/min。专科情况:神志呈昏迷状,格拉斯哥昏迷(GCS)评分评分2T分,E1VTM1。美国国立卫生院研究卒中表(NIHSS)评分27分。Graeb评分1+2+2+2=7分。头部术口敷料干燥无渗湿,见引流管2枚,呈夹闭状态,予打开见血性液体引出,额纹对称存在,双瞳不等大,右瞳呈椭圆形,左侧瞳孔呈圆形,直径3 mm ∶2.5 mm,对光反射消失。颈软,四肢肌力查体不合作,肌张力正常,生理反射消失。家属诉患者既往有“高血压”病史,未规律用药及监测。临床考虑左侧丘脑出血,入院诊断:(1)左侧丘脑脑出血(Ⅲ b型);(2)双侧侧脑室穿刺置管外引流术后;(3)右侧额叶脑出血;(4)副鼻窦炎;(5)双肺感染;(6)双肺下叶肺不张;(7)双侧胸腔少量积液;(8)气管插管术后;(9)右侧深静脉置管术后;(10)胃管置入术后。完善检查:丙氨酸氨基转移酶(ALT)15 U/L,天冬氨酸氨基转移酶(AST)13 U/L,白细胞计数(WBC)13.32×109/L↑,中性粒细胞百分比(NEUT)97.21%↑,C反应蛋白(CRP)160.0 mg/L↑,降钙素原(PCT)0.605 ng/ml↑;考虑肺部感染,予抗感染、止血、营养神经、脑保护、预防癫痫及对症支持治疗。住院期间主要用药详见表1。

表1 患者住院期间主要用药情况

经治疗后8 d后,患者有轻度发热,痰多,为黄色痰,稍粘稠。查体:神志呈昏迷状,GCS评分3分,E1V1M1。头部术口敷料干燥无渗湿,右侧脑室引流管在位通畅,引出深黄色液体,额纹对称存在,双瞳不等大,右瞳呈椭圆形,左侧瞳孔呈圆形,直径3 mm ∶2.5 mm,对光反射消失。复查血常规:WBC 8.74×109/L,NEUT 80.60%↑;肝肾功电解质:ALT 29 U/L,AST 58 U/L↑,CRP 125.1 mg/L↑,PCT 0.421 ng/ml。临床医师考虑机体感染重,继续予积极抗感染治疗,加强营养支持治疗。患者病情平稳,一般情况可,生命征正常,神志昏迷状,于2020年3月21日予安宫牛黄丸(厂家:贵阳德昌祥药业有限公司;批号:10119007)3 g鼻饲每天1次镇惊开窍;定期监测患者肝肾功能、PCT、CRP、血常规;3月24日复查肝肾功电解质:ALT 73 U/L↑,AST 107 U/L↑,临床医师考虑为轻度升高,未予特殊处理;3月28日再次复查肝肾功能:ALT 136 U/L↑:AST 230 U/L↑,较前进行性升高,予加用注射用还原型谷胱甘肽保肝;多次监测患者肝功能无明显变化,4月13日复查肝肾功能:ALT 104 U/L↑:AST 564 U/L↑,较前明显升高,临床药师会诊后考虑药物性肝损害,经多方查阅资料,考虑转氨酶升高与药物相关,建议停用安宫牛黄丸、阿托伐他汀钙片、尼莫地平片,加用多烯磷脂酰胆碱注射液护肝;停药后于4月17日复查肝肾功能:ALT 53 U/L↑,AST 245 U/L↑,4月19日复查肝肾功能:ALT 21 U/L↑,AST 54 U/L↑,4月23日复查肝肾功能:ALT 23 U/L,AST 38 U/L,达正常水平,随后多次监测,未再升高。

2 讨 论

我院使用安宫牛黄丸为贵阳德昌祥药业有限公司生产,其主要成分为牛黄、郁金、水牛角浓缩粉、人工麝香、黄连、黄芩、栀子、朱砂、珍珠、冰片及雄黄11味药,方中牛黄清心凉肝,豁痰开窍,息风止痉;水牛角清营凉血,解毒定惊;麝香芳香开窍,通络醒神,共为君药。黄连、黄芩、梔子清热泻火解毒,雄黄解毒豁痰,共为臣药。冰片、郁金通窍醒神,化浊开郁;朱砂、珍珠镇心安神,定惊止搐,共为佐药。诸药合用,共奏清热解毒、镇静开窍之效[9]。该药广泛用于脑外伤、脑出血患者。研究表明[9],安宫牛黄丸可抑制脑出血后血肿周围水通道蛋白-4和基质金属蛋白-9的表达,抑制Ca2+内流,降低血小板黏附率、增加脑血流量等,减少脑缺血范围,从而减轻脑水肿的程度,对局部缺血的神经细胞起到保护作用。其药品说明书上对不良反应、禁忌证均描述为尚不明确,注意事项为孕妇慎用;运动员慎用;参照《中华人民共和国药典·临床用药须知·中药成方制剂卷(2015版)》,注意事项:本品含朱砂、雄黄,不宜过量、久用,肝肾功能不全者慎用。脑出血、颅脑外伤患者病情危重,因存在休克、毛细血管渗漏、组织水肿、多脏器功能障碍等状态,导致危重症患者的药效学和药代学迥异于常人[10],故在使用安宫牛黄丸期间,更应关注用药安全,定期监测患者肝肾功能很有必要。

2.1 安宫牛黄丸与转氨酶升高的关联性评价 患者在治疗过程中,定期监测肝肾功能、血常规、PCT、CRP,3月24日转氨酶出现异常,并进行性升高,于3月28日起予还原型谷胱甘肽保肝治疗,患者转氨酶无明显升高或降低,4月13日复查肝功能,转氨酶明显升高,于4月14日起停用安宫牛黄丸、阿托伐他汀钙片、尼莫地平片,加用多烯磷脂酰胆碱护肝;转氨酶逐渐下降,4月23日达正常水平,而后患者住院期间转氨酶未再升高。分析患者用药情况,注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠、注射用泮托拉唑钠少见引起转氨酶升高,尼莫地平注射液罕见引起转氨酶升高;注射用盐酸万古霉素、注射用美罗培南、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用丙戊酸钠、阿托伐他汀钙片均有可能引起转氨酶升高,哌拉西林钠他唑巴坦钠、丙戊酸钠于3月19日停用,与患者转氨酶升高的时间关联性不大;泮托拉唑、尼莫地平于3月13日开始使用,考虑此两药引起迟发性转氨酶升高的可能性不大;万古霉素、美罗培南、头孢哌酮钠舒巴坦钠未停用,患者的转氨酶仍降为正常,也不考虑其引起的转氨酶升高;患者使用阿托伐他汀钙时,转氨酶已经异常,且询问病史,患者院外因高血压有长期服用阿托伐他汀钙情况,入院时肝功能无异常,考虑关联性不大,但不排除该药加重肝损害的可能性,而安宫牛黄丸于3月19日开始使用,4月14日停用,与患者转氨酶升高和好转具有时间关联性,临床药师在查阅相关资料,逐一分析患者使用药品后,考虑安宫牛黄丸引起转氨酶升高可能性大,亦不排除尼莫地平、阿托伐他汀钙导致转氨酶升高的可能,故建议停用三药,保肝治疗,患者转氨酶于停药9 d后完全正常。

2.2 安宫牛黄丸引起转氨酶升高的机制 安宫牛黄丸中雄黄为臣药,朱砂为佐药。根据《中华人民共和国药典·临床用药须知·中药饮片卷(2015版)》,(1)雄黄为硫化物类矿物雄黄族,主要成分是二硫化二砷(As2S2),并含有少量三氧化二砷(As2O3);As2S2在加热时也可转化为As2O3。As2O3即为构成砒霜的主要成分,是雄黄的主要毒性成分,有剧毒,故雄黄使用时不可加热。成年大鼠试验,给药组分别灌服雄黄0.1、0.2 g/kg,每天1次,连续6周,结果动物体质量给药后有所下降;给药6周左右,大、中剂量组BUN升高,肝细胞有浊肿、脂肪样等现象。由此可知,雄黄毒性源于其中含有硫化砷,长期或大量服用可能引起慢性砷中毒。研究发现,雄黄可在2～3个月内导致肾脏毒性或肝毒性[11]。(2)朱砂为硫化物类矿物辰砂族辰砂,主含硫化汞(HgS)。朱砂内服过量可引起毒性,因其在肠道可转化为较易吸收的甲基汞,故内服增加了中毒机会,不宜久服,久服主要表现为肝、肾毒性。健康大鼠分别灌胃朱砂混悬液1、2 g/kg,连续6周,动物体质量下降,ALT及BUN有一定升高,肝细胞有浊肿及轻度变性,并有少量点状坏死;朱砂大剂量或长期小剂量服用均可造成汞在血及体内主要脏器中蓄积,出现肝肾功能损伤。综上所述,虽有研究显示,安宫牛黄丸、雄黄、朱砂的长期毒性远低于常见的砷化物和汞化物[12]。仍不能排除其引起患者转氨酶升高的可能。该患者之后多次于我院康复医学科行康复治疗,常规使用抗感染、抑酸、稳定斑块药物,未再次使用安宫牛黄丸,定期监测肝肾功能,未再发现转氨酶升高。

表2 600粒安宫牛黄丸的药物剂量表 (g)

2.3 安宫牛黄丸引起转氨酶升高的防治 建议关注两个方面:(1)安宫牛黄丸用于急危重症患者,通常采用水化后,通过胃管注入(鼻饲)。用于冲化安宫牛黄丸的水的温度应控制在40～60 ℃为佳,禁用沸水冲化。①避免高温增加雄黄和朱砂的分解,减少剧毒物质As2S2(砒霜的主成分)及游离砷、汞的产生[13];②避免沸水导致麝香、冰片等芳香物质过度挥发减弱药效。(2)依据《药典》记载得出每丸药中单味药物的剂量,见表2。临床使用安宫牛黄丸时应关注的超量药物是雄黄、朱砂。《药典》推荐雄黄日安全有效剂量0.05～0.1 g,朱砂日安全有效剂量0.1～0.5 g。结合表1可知,按1丸(3 g)/d的常规给药剂量,雄黄和朱砂用量均约为0.17 g/d,朱砂日用量处于安全剂量范围内,雄黄日用量则超出药典推荐剂量的1.7倍。研究显示,安宫牛黄丸用于成人危重症患者,常规使用剂量2 丸/d,持续使用7 d左右是安全的[10]。故患者用药超过7 d,应定期监测肝肾功能,如有异常,及时停药。

3 小 结

患者因脑出血入院,因神志昏迷伴发热予安宫牛黄丸镇惊开窍,促进苏醒。于用药后第5天监测肝肾功,发现转氨酶升高,经保肝治疗后转氨酶仍进行性升高,用药后第24天,复查肝肾功能,ALT 104 U/L↑,AST 564 U/L↑。临床药师通过查阅相关文献,逐一分析患者所用所有药品,最终考虑为安宫牛黄丸引起不良反应可能性大,建议停用,并予保肝治疗。停药后患者转氨酶逐渐下降,于9 d后完全正常,而后多次住院,未出现转氨酶升高情况。

结合本病例,临床药师对安宫牛黄丸治疗过程中出现转氨酶升高及时提出停药建议,促进临床安全合理用药,患者预后良好,体现了临床药师参与临床工作的必要性,也提醒临床医师和临床药师,即便是临床实践中绝大部分情况下均证明为安全可靠的药物,使用时要掌握药品的组成、性味,用药注意事项,正确使用药品;也应考虑到个体差异,关注该药物可能潜在的不良反应,定期监测相关检验指标,及时发现问题,保障患者用药安全。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突。