陈晓静，李雷

子宫内膜癌是全球女性第六位的高发癌种。2020 年全球子宫内膜癌新发病例和死亡病例分别达到41.7 万例和9.1 万例[1]。我国子宫内膜癌发病率也逐年增长，且育龄期女性子宫内膜癌占比逐年增加，严重破坏了这部分人群的生育力和生活质量。随着国家卫生投入的增加，包括子宫内膜癌在内的大部分癌症的生存结局得到了改善。因此，如何通过早诊早筛实现有效、安全和符合卫生经济学的子宫内膜癌防控，已成为子宫内膜癌诊疗的重大课题。

子宫内膜癌的早诊早筛依然存在巨大挑战，主要体现在：缺少可靠的微无创筛查方案；缺少基于社区人群的机会性筛查技术；缺少有卫生经济学高级别证据的筛查策略；缺少基于生育力保护的筛查模式。针对这些问题，本文对子宫内膜癌筛查技术方案和路线策略的现状及研究进展进行综述。

1 目前子宫内膜癌筛查方案的可靠性

目前子宫内膜癌筛查主要依据症状学和经阴道超声行初步筛查或分流，血清肿瘤标志物有时可作为辅助方案，诊断性刮宫或宫腔镜取得组织学病理则作为金标准。部分指南还推荐子宫内膜细胞学或负压吸引微量组织活检。但无创性分流或初筛方法的准确性值得商榷，侵入性或有创性筛查的可靠性和安全性也有待明确。

1.1 症状学大约90%的子宫内膜癌患者存在异常子宫出血或绝经后阴道出血表现。异常子宫出血最常见的原因是排卵障碍，约占50%。绝经后阴道出血患者的子宫内膜癌风险最高，但总体风险依然小于9%[2]，且反复阴道出血女性的子宫内膜病变风险并不高于单次出血的情况。因此，症状学用于筛查子宫内膜癌的特异性过低，不足以成为筛查子宫内膜癌的独立标准。

1.2 经阴道超声经阴道超声是评估子宫内膜病变首选的影像学检查[3]。经阴道超声评估内膜病变的内膜厚度阈值尚无统一标准。对于绝经后女性，经阴道超声提示子宫内膜厚度≤4 mm 用于诊断子宫内膜癌的阴性预测值＞99%[4]。有研究认为，绝经后人群中经阴道超声判断子宫内膜癌的内膜厚度最佳临界值为9.5 mm，其敏感度和特异度均大于71%[5]，但该界值仍有争议。值得注意的是，部分子宫内膜癌患者超声下内膜并未增厚，尤其是Ⅱ型子宫内膜癌（非子宫内膜样癌）患者。

1.3 肿瘤标志物目前指南尚未推荐用于子宫内膜癌筛查的肿瘤标志物。部分子宫内膜癌患者糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）升高，多见于病灶累及子宫外器官的情况。CA125 评估子宫内膜癌的敏感度和特异度均不佳，其升高也常见于盆腹腔炎症、子宫内膜异位症及子宫腺肌病等。人附睾蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）具备筛查子宫内膜癌的潜力，但不同研究间异质性较高，尚未得到临床推荐。

1.4 细胞学和组织病理学病理学评估包括子宫内膜细胞学检查、负压吸引微量组织活检、诊断性刮宫和宫腔镜等。前两者创伤性更小、疼痛感轻微，取材标本满意率为73.9%～100%，判定子宫内膜病变的准确率为62.0%～96.9%[6]，但缺点在于需有创操作，且病理学发现仍然不是子宫内膜癌诊断的金标准。诊断性刮宫和宫腔镜创伤更大、并发症风险更高，能否成为子宫内膜癌一线筛查方案尚存争议。

2 新型子宫内膜癌筛查方案的研究进展

从检测方法上，分子机制、影像学、光谱学以及人工智能的发展为子宫内膜癌筛查提供了新方案。从检测内容上，利用液体活检技术进行实体肿瘤筛查、疗效检测和复发预警的策略，在子宫内膜癌中也取得了一定进展。

2.1 分子标志物

2.1.1 基因组学 突变基因、微卫星焦点和状态、基因多态性等分子方案推动了子宫内膜癌筛查的基因组学工作。Costas 等[7]对子宫内膜癌组织基因组水平进行分析发现，当点突变数目≥50 时，诊断子宫内膜癌的敏感度达81.9%，而人第10 号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphates and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN）、肿瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53）、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,catalytic subunit alpha，PIK3CA）、AT 丰富结合域1A（AT rich interactive domain 1A，ARID1A）和连环蛋白β1（catenin beta 1，CTNNB1）5 种基因的突变情况诊断子宫内膜癌的敏感度达92.9%。ARID1A 作为一种抑癌基因尤其值得关注。在子宫切除术的标本中子宫内膜活检组织ARID1A 表达水平预测子宫内膜不典型增生合并子宫内膜癌的阳性预测值和阴性预测值分别为93.8%和86.1%[8]。此外，内膜细胞中肝细胞核因子1B（hepatocyte nuclear factor 1B，HNF1B）、Krüppel 样因子（Krüppel-like factor，KLF）、真核翻译起始因子2α 激酶（eukaryotic translation initiation factor-2α kinase，EIF2AK）、细胞色素P450 家族19 亚家族A 成员1（cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1，CYP19A1）、SRY-box 转录因子4（SRY-boxtranscription factor 4，SOX4）及MYC 癌基因（myelocytomatosis viral oncogene，MYC）的单核苷酸多态性可能也与子宫内膜癌发病密切相关[9]。这些基于组织学检测的方法为子宫内膜癌微无创化筛查提供了研究方向和工作基础。

液体活检方案是分子筛查方案的重要途径。Wang 等[10]设计的PapSEEK 方案采用宫颈脱落细胞检测18 个突变基因及非整倍体的状态，诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度分别为81%和99%，良性对照中只有1.4%的样本检测呈阳性。Akahane 等[11]设计了一个组学模型用于子宫内膜癌的筛查，包含60个子宫内膜癌相关基因、17 个微卫星焦点的突变计数、微卫星不稳定评分和肿瘤突变负荷等。该模型的液体细胞学方案与石蜡病理一致，有望实现子宫内膜癌的微无创组学方案筛查。Vizza 等[12]以外周血中循环肿瘤DNA（circulatingtumor DNA，ctDNA）含量、DNA完整性指数筛查子宫内膜癌，发现高级别子宫内膜癌中ctDNA 含量显著增加，而高血压和肥胖的高级别子宫内膜癌患者中DNA 完整性指数显著下降。

上述基因组学方案对识别子宫内膜癌和高级别子宫内膜癌均具有良好效能，但也存在检测费用较高、测序流程繁杂和研究规模较小等缺点，仍需在较大规模队列中进行方法学改进、成本控制和准确性的进一步验证。

2.1.2 转录组学 一些特殊类型RNA 及其修饰状态可通过调控基因表达促进子宫内膜癌的发生和发展，如环状RNA。与正常子宫内膜相比，肿瘤组织中长链非编码基因间区的RNA 表达均有上调。此外，RNA 的甲基化修饰状态也对子宫内膜癌的发生和发展起着重要的调控作用。其中N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）甲基化作为哺乳动物mRNA中最丰富的RNA 修饰，影响mRNA 转录各阶段的调控基因表达，对子宫内膜癌的发病和进展至关重要[13]。这些转录组学为子宫内膜癌筛查提供了新的研究方向，但其临床转化尚待时日，需要大量工作推进。

2.1.3 表观遗传学 表观遗传改变是子宫内膜癌发生和发展的重要机制，其中DNA 甲基化是最常见的表观遗传学改变。目前，利用宫颈细胞学等无创性检测方案已经成为子宫内膜癌筛查领域成果最丰富的研究方向。Liew 等[14]采用宫颈刮片检测基本螺旋-环-螺旋转录因子家族成员e22（basic helix-loop-helix family member e22，BHLHE22）、半胱氨酸双加氧酶1型（cysteine dioxygenase type 1 gene，CDO1）及心脏和神经嵴衍生基因2（heart and neural crest derivatives expressed gene 2，HAND2）基因的甲基化状态诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度分别为87.0%和86.0%。Herzog 等[15]设计的甲基化方案靶向含锌指和SCAN结构域12（zinc finger and SCAN domain containing 12，ZSCAN12）、编码膜糖蛋白的血型糖蛋白C（glycophorin C，GYPC）基因，有阴道出血症状的患者采用宫颈涂片诊断子宫内膜癌的敏感度和特异度分别达97%和76%，而绝经后阴道出血患者采用阴拭子实施该方案的诊断敏感度和特异度分别达100%和89%。

甲基化检测也可用于其他液体活检方式。Sangtani等[16]采用卫生棉条采集细胞学样本进行同源盒基因A9（homeobox A9，HOXA9）、Ras 相关区域家族1（Ras associationdomainfamily member 1，RASSF1）和5-羟色胺受体1B（5-hydroxytryptamine receptor 1B，HTR1B）基因的甲基化分析，诊断子宫内膜癌的特异度达100%，如果结合这3 个基因的拷贝数和突变状态，可以将诊断子宫内膜癌的敏感度提高到91.7%。另有学者采用尿液检测生长激素促分泌素受体（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）、生长抑素（somatostatin，SST）和Zic 家族成员1（Zic family member 1，ZIC1）基因甲基化状态，诊断子宫内膜癌的曲线下面积（area under the curve，AUC）最高达0.95[17]。

甲基化检测的成本显著低于基因组和转录组分析，试验步骤相对简单，生物信息学解读门槛不高，卫生经济学方面具备巨大优势。

2.1.4 代谢组学 代谢相关疾病如肥胖、糖尿病、多囊卵巢综合征等已被证实是子宫内膜癌的高危因素。近年多项研究在代谢组学水平上寻找可供预测子宫内膜癌发病的标志物，发现甘氨酸、鞘磷脂、丝氨酸和游离肉碱在内的28 种代谢物水平与子宫内膜癌发病风险相关[18]。Troisi 等[19]研究发现，与正常人群相比，子宫内膜癌患者血清甘油（glycerol）、3-羟基丁基（3-hydroxybutyric）和硬脂酸（stearic acid）水平更高，而丝氨酸（serine）、谷氨酸（glutamic acid）、苯丙氨酸（phenylalanine）和3-磷酸甘油醛（glyceraldehyde 3-phosphate）水平更低。一项200 多万人群的病例对照研究发现，谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）水平升高是子宫内膜癌的独立危险因素，尤其是绝经后女性和绝经前肥胖女性[20]。Troisi 等[21]对1 430 例绝经后未接受激素治疗的女性进行1 年随访，监测其血液样本的代谢组学图谱，结果发现18例被该方案分类为子宫内膜癌，经组织学确诊16 例（88.9%）。但代谢组学分析的繁复、高成本也影响了相关分子标志物的产出。

2.1.5 炎症指标 多项研究表明炎症指标与子宫内膜癌发病风险相关，包括肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1 受体拮抗剂、核因子κB、瘦素、脂联素和C 反应蛋白等。一项巢式病例对照研究证明，22 种循环炎症标志物与子宫内膜癌发病风险相关；肥胖女性的子宫内膜癌发病风险随着炎症评分的升高而显著增加[22]。炎症因子壳多糖酶3样蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1，又称YKL-40）可能通过促血管生成作用参与肿瘤生长，而内膜组织的YKL-40 高表达与子宫内膜癌相关，诊断子宫内膜癌的AUC 达0.853[23]。但炎症途径交错重叠，阻碍了相关生物标志物实现临床转化应用。

2.2 影像组学基于图像处理和机器学习算法的影像组学已经超越了传统影像学的实践范围。弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是一种基于水分子的扩散运动分辨组织的核磁成像序列。研究发现DWI 中定量表观弥散系数（apparent diffusion coeffecient，ADC）具有识别早期子宫内膜癌并进行风险分层评估的潜能，AUC 达0.892，而结合灌注分数f 值可使AUC 上升至0.912，敏感度和特异度分别为81.1%和87.5%[24]；相较于无缓解者，子宫内膜非典型增生临床转归患者在后续随访时ADC 数值均明显升高[25]。未来影像组学对于子宫内膜癌高危女性的筛查和评估可能具备重要价值。

2.3 光谱学光谱学利用特定频率辐射与物质相互作用后的测量值间接得到关于物质的组成和排列等相关生物学功能。一项横断面研究采用傅里叶变换衰减全反射红外光谱法（attenuated total reflection Fourier transform infrared spectroscopy，ATR-FTIR）检测血液样本，预测Ⅰ型子宫内膜癌和子宫内膜非典型增生的敏感度分别为91%和100%，特异度达到81%和88%[26]。

2.4 人工智能方案人工智能技术在子宫内膜癌筛查中的进展主要集中在图像识别。Takahashi 等[27]结合宫腔镜及人工智能技术，对包括子宫内膜非典型增生、子宫内膜癌、子宫内膜息肉等内膜病变进行智能图像抓取，诊断子宫内膜癌的准确性为85%，识别正常内膜及内膜病变的准确性为90%。

3 子宫内膜癌筛查策略的实施和考虑

上述筛查方案内容大多局限于“癌”与“非癌”的鉴别，用于子宫内膜癌筛查仍需艰辛的转化工作。目前，如何实现子宫内膜癌的早诊早筛极具挑战，主要障碍是筛查人群的确定、筛查方案和成本的有效性及卫生经济学评估。生育力保护也是目前子宫内膜癌筛查策略中易被忽视的内容。

3.1 明确筛查人群目前指南并不推荐对女性进行子宫内膜癌的机会性筛查或普遍性筛查，其根本原因也许不是筛查的效益不高（癌症发生率并不低），而是缺少有效、无创的筛查手段（检测癌症的风险高）。教育女性关注症状是目前推荐的普遍的筛查方案。中国专家共识建议，对于具有子宫内膜癌高危因素人群，如肥胖、高血压、糖尿病、长期口服他莫昔芬和多囊卵巢综合征等，进行宣教及每年经阴道超声检查，但这些推荐还缺少充分证据支持。对于子宫内膜癌极高危人群，如遗传性肿瘤综合征患者，进行常规子宫内膜癌筛查的必要性仍存在争议。以林奇综合征（Lynch syndrome）为例，其子宫内膜癌发病的终身风险约为40%～60%[28]。但目前指南认为子宫内膜癌筛查尚未被证明对林奇综合征女性有益，因为没有充分证据表明对林奇综合征患者行子宫内膜癌筛查可以降低其疾病死亡率或改善疾病预后[29]。分层筛查是否必要、如何进行人群分层、如何保证经济成本效益，应该成为未来子宫内膜癌筛查策略和政策的重点研究方向。

3.2 改进筛查方案目前子宫内膜癌无创筛查方案和策略的准确性不足，过度干预较多。因此，开发新的标志物及新的应用策略是子宫内膜癌筛查的重点和难点。如前所述，基于液体活检的分子诊断方案，尤其是表观遗传学方案，在子宫内膜癌筛查中已经崭露头角，有望成为未来有效、安全的子宫内膜癌筛查方案。影像组学也将是未来子宫内膜癌筛查重要的无创方案。但这些方案和策略仍然需要在更大人群样本中，尤其是社区人群中，以足够的随访时间进行严密、审慎地验证。

3.3 重视经济效益如同所有常见肿瘤的诊疗策略，子宫内膜癌筛查策略的选择需要考虑卫生经济学效益，即肿瘤发生率和治疗成本与筛查成本和效果的博弈平衡。如果缺乏有效的社会学和经济学效益，子宫内膜癌筛查的研究将缺少充分推动力。已有报道，美国绝经后阴道出血或异常子宫出血患者，检查和随访管理90 d 内的中位费用为2 279 美元[30]，费用主要受筛查方案的选择及其成本效益、医疗报销的途径和方式等问题影响。如此巨大的卫生经济支出势必影响国家、社会与社区对于子宫内膜癌筛查的认知和支持。因此，在检讨既往筛查策略、开发新型分子产品时，卫生经济学是至关重要的关键环节和研究背景。

3.4 重视生育力保护育龄期女性的子宫内膜病变和子宫内膜癌的发生率呈上升趋势[3]，因此以生育力保护为前提的子宫内膜癌早诊早筛具有重要的国家战略价值和家庭伦理意义。但这方面研究较少，主要集中在影像学方法，分子学方案不多，仍以有创性操作为主。设计高效的无创生物标志物或方案、更好地进行生育力保护，是未来战胜子宫内膜癌至为重要的课题，这对于人口步入老龄化的中国尤其关键。

4 结语

总之，子宫内膜癌筛查面临方法方案不足、筛查对象不明的困境，缺少高效经济的微无创方案。近年来迅速发展的技术和平台正在逐步纾解这些困境，其中基于液体活检的分子检测方案和影像组学方案表现尤为突出，有望成为子宫内膜癌普筛高效而安全的方案。此外，重视和推进卫生经济学成本效益和生育力保护也是子宫内膜癌筛查非常基本和重要的课题。