刘慧星，宾力，朱雪红，林忠，陆丽妙

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）主要是由宫腔操作及宫腔感染等导致的子宫内膜基底层连续性及完整性被破坏，产生不完全性修复，使宫腔及宫颈部分或全部粘连，改变了子宫的正常形态及功能，可引起女性闭经、继发性不孕和反复流产等症状[1-2]。近年来，IUA 的发病率随着各种宫腔操作的增多而逐渐升高，育龄期女性的生育能力以及心理健康也因此受到严重影响[3]。IUA 的治疗目标为恢复宫腔正常形态，预防宫腔再次粘连，促进子宫内膜增生修复，恢复生育力。目前，临床上主要以手术+术后辅助治疗为主要的治疗方式，其标准术式为宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesions，TCRA）[4]。但手术会使宫腔产生大面积创口，不可避免地损伤子宫内膜，导致术后再次粘连风险升高[5]，术后宫腔再次粘连的发生率可达20%～60%[6]，并且术后仅有22.5%～33.3%的患者能够成功妊娠[7]。术后联合辅助治疗可有效降低再次粘连的发生率，目前临床上已常规使用雌激素辅助治疗以促进子宫内膜损伤修复、降低再次粘连发生率。雌激素治疗IUA的策略基本围绕给药剂量、疗程及给药途径三方面进行，尚未形成统一的用药方案。因此，现对TCRA后雌激素辅助治疗的研究进展进行综述。

1 雌激素治疗IUA 的作用机制

1.1 促进残余子宫内膜增生修复雌激素受体（estrogen receptor，ER）主要存在于子宫内膜细胞的细胞核中，在正常的月经周期中，雌激素与细胞核中的ER 结合，引起基因活化并促进转录、合成新的DNA，进而合成多种血管生长因子及细胞因子，促进子宫内膜上皮、腺体、血管和间质等发生增生性变化，修复和重建子宫内膜[8-10]。当子宫内膜受到损伤后，损伤部位子宫内膜中的ER 表达水平降低，局部雌激素水平降低[11]，引起局部组织缺氧、黏附因子改变、血管生成减少等，进而导致子宫内膜修复障碍，损伤部位裸露，无腺上皮覆盖，发生纤维化、瘢痕化及粘连。ER 在子宫内膜的增殖期高表达，在分泌期低表达[12]，连续应用雌激素可使子宫内膜停留在增殖期，增强ER 表达[13]。且残存的子宫内膜组织中ER代偿性增多[14]，对雌激素反应性升高。因此，连续应用雌激素可促进残存的子宫内膜细胞增生修复，加速暴露区上皮化，覆盖原有的瘢痕组织，降低再次粘连的发生率。

1.2 降低促纤维化因子的表达子宫内膜纤维化是IUA 最主要的病理特征[15]，纤维化的产生是由基底层损伤后异常的炎症反应导致的[16]。正常月经周期中，正常表达的生长因子能增加子宫内膜微血管的形成，促进腺体和间质细胞的增殖、子宫内膜再生和功能恢复[17]，使成纤维细胞可释放出适量的纤维蛋白原，与纤维蛋白溶解维持相对平衡状态。而在子宫内膜基底层发生严重损伤时，损伤部位分泌一系列高水平的细胞因子，可刺激成纤维细胞合成大量细胞外基质，导致细胞外基质积聚，引起子宫内膜纤维化和瘢痕形成[18-19]。

转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）既能够促进组织损伤修复，又能够促进纤维化，与IUA 的发生、发展密切相关[20-21]。TGF-β1 由损伤部位的血小板释放，激活后可与TGF 结合蛋白结合，形成的三聚体可沉积在细胞外基质中，触发下游Rho/Rho 相关激酶（Rho/Rho-associated kinase，Rho/ROCK）等一系列信号通路，最终促进细胞外基质合成并且可抑制细胞外基质的降解，进而促使子宫内膜纤维化的发生[22]。研究表明，雌激素作用于子宫内膜可抑制TGF-β1 在子宫内膜细胞的表达，进而抑制子宫内膜纤维化[23-24]。

上皮-间质转化亦与组织损伤修复有关，当子宫内膜损伤时，上皮细胞可分化为成纤维细胞，促进创伤愈合[25]。只有子宫内膜组织损伤修复完成后，上皮-间质转化才会终止。若子宫内膜损伤严重，修复过程持续存在，则上皮-间质转化也会持续存在，大量上皮细胞分化为成纤维细胞，产生大量细胞外基质沉积，使正常组织被纤维化组织或瘢痕取代，导致子宫内膜纤维化。此时，宫腔镜下观察可发现正常子宫内膜消失，取而代之的是白色致密结缔组织。TGF-β1/Smad 蛋白信号通路与上皮-间质转化有相互作用，抑制该通路活化可减轻子宫内膜纤维化[22]。有研究表明高剂量雌二醇可通过激活Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路抑制上皮-间质转化[26]。

由此可见，使用雌激素不仅可促进子宫内膜血管、上皮及间质再生，还可抑制TGF-β1 表达及上皮-间质转化，进而抑制子宫内膜纤维化。临床研究亦表明，TCRA 术后使用雌激素辅助治疗可有效促进子宫内膜增生修复，改善月经及降低术后粘连复发率[27-28]，对于IUA 是十分有效的治疗措施。

2 应用于IUA 中的雌激素制剂

雌激素在女性生长发育的过程中发挥了不可或缺的作用，女性体内共有3 种雌激素：雌酮、雌二醇及雌三醇，其中雌二醇是育龄期女性体内最重要的雌激素。雌二醇和雌酮可相互转化，最终代谢为雌三醇。当人体内雌激素不足或缺乏时可引起多种疾病，此时可通过口服、经皮或经阴道补充外源性雌激素治疗，补充外源性雌激素治疗子宫内膜损伤修复也被认为是有效的治疗措施。目前国内市面上出售的雌激素制剂主要有戊酸雌二醇、17β-雌二醇和结合雌激素等天然雌激素制剂，以及炔雌醇和尼尔雌醇等合成雌激素制剂。雌激素主要在肝脏中代谢，其中天然雌激素制剂对肝脏影响较小，结合雌激素多从孕马尿中分离提取，含大量硫酸雌酮和妊马雌酮[29]，而雌酮的代谢产物具有较强的致癌性，因而目前临床上主要用于治疗子宫内膜损伤修复的雌激素制剂为戊酸雌二醇和17β-雌二醇。

戊酸雌二醇经阴道给药基本无效，仅能口服。其具有微粒化及酯化结构，口服后易消化吸收，但由于肝脏首过效应，生物利用度下降，大剂量服用可导致胃肠道反应和血栓出现。雌二醇/雌二醇地屈孕酮，商品名为芬吗通，含有17β-雌二醇、17β-雌二醇与地屈孕酮复方制剂两种药片，可使子宫内膜产生正常月经周期变化，有效保护子宫内膜，可口服也可经阴道给药。芬吗通口服给药用药剂量较大，可能增加远期患乳腺癌和子宫内膜癌的风险。芬吗通经阴道给药起效迅速，具有更高的血药浓度，效果更佳。

3 雌激素治疗IUA 的策略

3.1 剂量TCRA 术后使用生理剂量雌激素的疗效已得到证实，2015 年《IUA 临床诊疗中国专家共识》中推荐TCRA 术后应用2～4 mg/d 戊酸雌二醇或等效激素2～3 个月经周期[30]。2017 年美国妇科腹腔镜医师协会实践报告建议TCRA 术后口服结合雌激素2.5 mg/d（相当于戊酸雌二醇8 mg/d）2～3 个月经周期[31]。

当子宫内膜基底层受损时，损伤部位ER 减少，内膜血管修复发生障碍，大量纤维结缔组织堆积及瘢痕形成，子宫平滑肌收缩受限，导致雌激素经血管扩散至子宫内膜亦受限，子宫内膜组织对雌激素反应性降低[11]。且有研究表明，残存的子宫内膜组织中ER 代偿性增多，并且其表达水平与子宫内膜损伤严重程度呈正相关[14]。因此，部分学者认为需使用大剂量雌激素刺激子宫内膜促进其增生修复。但也有学者认为此时子宫内膜ER 总体减少，生理剂量雌激素即可使其达到饱和状态，饱和后继续增加剂量并不能增加子宫内膜的增生修复能力，并且可能产生大量不良反应，如水钠潴留、乳房胀痛及肝功能受损等[32]。Sun 等[33]的研究表明，与较高剂量雌激素（6 mg/d和8 mg/d）相比，4 mg/d 剂量的雌激素在改善月经状况、宫腔形态和生育能力方面可能具有相同的效果。亦有研究表明大量雌激素作用于子宫内膜形成局部高雌激素环境，可致局部成纤维生长因子、TGF-β1等促纤维化因子水平上调，加剧子宫内膜纤维化和粘连形成，不利于IUA 的治疗，认为使用生理剂量雌激素效果更佳[32]。尧霞英等[34]对比了中重度IUA患者行TCRA 术后分别使用3、6、9 mg/d 戊酸雌二醇的疗效，发现随着雌激素剂量的增加，治疗总有效率逐步下降且不良反应发生率逐步升高。

因此，IUA 患者可通过检测子宫内膜的ER 表达水平以制定个性化的雌激素用药方案，并可通过检测促纤维化因子的水平及时调整雌激素的用药方案，以达到最佳疗效。

3.2 疗程IUA 患者行TCRA 术后联合雌激素辅助治疗，可有效促进子宫内膜损伤修复、降低再次粘连发生率，但长期应用雌激素存在导致乳腺癌、子宫内膜癌变和血栓等疾病的风险[35]。且有研究表明TCRA术后患者从月经来潮第1 天开始口服雌激素与月经来潮第5 天开始口服雌激素相比较，2 组患者的月经改善情况及妊娠率差异无统计学意义[36]。因而临床使用雌激素辅助治疗IUA 术后患者时可在保证疗效的前提下尽量减少用药天数。

目前临床上主要有雌、孕激素序贯疗法和单用雌激素疗法两种治疗方案。雌、孕激素序贯疗法是2015 年《IUA 临床诊疗中国专家共识》中推荐的治疗方案，目前临床常用的方案是戊酸雌二醇2～4 mg/d或等效激素，连续使用21 d，随后7～10 d 加用孕激素周期用药，通常重复2～3 个周期[30]。雌、孕激素序贯给药可产生正常月经周期变化，保护子宫内膜，目前多数研究倾向雌、孕激素序贯疗法。

单用雌激素疗法为不添加孕激素，单一雌激素连续用药21～56 d[37]，2015 年《IUA 临床诊疗中国专家共识》中推荐的方案是小剂量雌激素连续疗法[30]。在正常月经周期中，雌、孕激素周期变化时ER 表达亦呈现周期性变化，增殖期时ER 随着雌激素的增多而逐渐增多，分泌期时ER 随着孕激素的增多而逐渐减少。连续使用单一雌激素可使子宫内膜始终停留在增殖期，ER 持续高表达，促进子宫内膜的修复。

3.3 给药途径目前使用雌激素治疗IUA 主要有以下3 种途径：口服给药、经阴道给药和经皮给药。口服雌激素最早应用于临床，是IUA 最经典的治疗方式，但由于其口服后需经过肝脏代谢，生物利用度低，且可在肝脏门脉系统产生一过性高雌激素进而导致一系列的脂代谢障碍，增加血栓栓塞的风险[38]。而雌激素经皮给药及经阴道给药不经过肝脏，直接作用于子宫内膜，不增加血栓栓塞风险，更有利于患有循环系统疾病的患者。

3.3.1 经阴道给药 雌激素经阴道给药生物利用度高，妇科内分泌指南中提到17β-雌二醇4 mg/d 经阴道给药后，血药浓度可达4 800 pg/mL，与口服戊酸雌二醇15 mg/d 相当[39]，因而经阴道给药时，可减少使用剂量，减轻不良反应。雌激素经阴道给药，直接作用于子宫，起效迅速，且无胃肠道反应及肝脏损害，全身不良反应少，比口服雌激素更具有优势。且研究表明，IUA 患者于TCRA 术后雌激素经阴道给药与口服给药具有相同的疗效[40]。

3.3.2 经皮给药 雌激素经皮给药，由皮肤吸收后可持续稳定释放进入全身血液循环，使血清中的雌二醇水平持续升高逐渐达到相对稳定状态，具有吸收好、生物利用度高、不增加血栓风险、不良反应少等优势[41]。目前临床上常用的经皮雌激素制剂为雌二醇凝胶，其主要成分为17β-雌二醇。研究表明，在IUA 患者的术后辅助治疗中，雌激素经皮给药与口服给药同样有效，且相对安全[27]。

总之，雌激素经皮给药及经阴道给药能达到的血药浓度较口服给药更高，具有更多优势，且治疗效果相当。因此，当患者不能耐受口服雌激素后的不良反应或具有血脂血压异常、血栓倾向、肝胆疾病时，经阴道给药或经皮给药亦不失为合适的选择。

4 结语

如何修复IUA 患者损伤的子宫内膜、预防TCRA 术后再次粘连仍是生殖领域的研究热点和难点。多数研究已证实，使用雌激素治疗IUA 有利于修复受损的子宫内膜，预防再次粘连，然而雌激素的用药方案仍未达成共识。由于IUA 的发生、发展与子宫内膜损伤严重程度、残存ER 数量、炎症因子水平等多方面因素有关，目前大量的临床研究对雌激素的用法用量仍存在较大差异，仍需更多大样本、高质量的研究，探讨雌激素的最佳用药方案。