石印青，黄 玉，张志霞，崔东奇，杜立新★

（1.大同市第三人民医院乳腺外科，山西 大同 037000；2.山西大同大学医学院临床医学系，山西 大同 037009）

乳腺癌的发病率和致死率均位居我国女性恶性肿瘤首位，且近年来发病人群有年轻化趋势，严重威胁着当今女性的身心健康。人类表皮生长因子受体-2（Human epidermal growth factor-2，Her-2）是跨膜蛋白酪氨酸激酶受体家族中的一员，可通过促进相关基因扩增过表达导致恶性肿瘤的侵袭性生长。Her-2 阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%～25%，具有侵袭性强、复发转移率高的特点，与内分泌耐药有关，预后较差[1]。长期以来，寻求针对Her-2 阳性乳腺癌的安全、高效的治疗方案一直是相关领域研究的热点。其中，曲妥珠单抗作为乳腺癌抗Her-2 治疗的基石，在术后辅助治疗和晚期解救治疗中均疗效显著[2]。本研究通过回顾性分析2015 年1月至2019 年12 月期间我院收治的Her-2 阳性乳腺癌患者的临床病理特征和生存情况，为Her-2 阳性乳腺癌术后规范化治疗提供依据和临床经验。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2015 年1 月至2019 年12 月期间我院乳腺外科收治的156 例术后行辅助治疗的乳腺癌患者的临床资料。病例纳入标准：1）术后病理证实为乳腺癌，且免疫组化检查证实为Her-2 阳性；2）免疫组化检查结果为Her-2(+++) 或Her-2(++)，FISH基因检测结果为扩增型；3）临床资料和随访资料完整；4）KPS 评分≥80 分；5）预计生存期＞6 个月。病例排除标准：1）Her-2 阴性患者；2）复发或有远处转移；3）合并心、肺、肝、肾严重功能不全及其他恶性肿瘤；4）男性乳腺癌。根据术后曲妥珠单抗使用情况，将患者分为曲妥珠单抗+ 辅助化疗组（观察组）与辅助化疗组( 对照组)。

1.2 治疗方案

根据NCCN 治疗指南及中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范指导，两组术后均接受常规化疗。观察组在化疗的基础上联合曲妥珠单抗治疗，首次剂量8 mg/kg，采用0.9% 氯化钠溶液溶解后静脉滴注90 min，然后改为每次剂量6 mg/kg，每21 天给药1 次，连续治疗1 年。两组均根据个体情况选择是否联合放疗和（或）内分泌治疗。

1.3 随访及观察指标

在取得患者同意的情况下，采取门诊复查、电话等方式进行随访，并完成问卷调查，记录患者的生存情况和复发转移的时间。本研究随访截止至2020年12月31日。观察指标包括：1）总生存期（Overall survival，OS）：指从确诊之日至死亡或末次随访日期的时间间隔；2）无病生存期（Disease free survival,DFS）：指初次治疗成功至第一次复发的时间间隔；3）心脏毒副反应：参照美国国立癌症研究所常见毒性标准（NCI-CTC）1 ～3 级及心源性死亡情况，并结合心脏彩超和心电图进行评价。

1.4 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析。定性资料两组间比较采取卡方检验，采用Kaplan-Meier 法计算OS 和DFS，采用Log-rank 法对两组患者生存率和复发转移率进行检验并绘制生存曲线；采用Cox 进行多因素预后分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

本研究共收集2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日期间我院乳腺外科收治的Her-2 阳性乳腺癌患者156 例。其中，观察组87 例，对照组69 例。两组患者的随访时间均为12 ～60 个月，中位随访时间43 个月。

2.1 两组患者基本资料和临床病理特征的比较

两组患者基本资料和临床病理特征的差异无统计学意义，具有均衡可比性。见表1。

表1 两组患者基本资料和临床病理特征的比较[例(%)]

2.2 2015 ～2019 年期间收治的Her-2 阳性乳腺癌患者术后辅助进行曲妥珠单抗治疗的情况

2015、2016、2017、2018、2019 年 收 治 的Her-2 阳性乳腺癌患者中术后辅助进行曲妥珠单抗治疗患者的比例分别为16.7%、25.9%、46.8%、70.5%和94.9%，曲妥珠单抗的使用率呈明显上升的趋势。调查问卷显示，患者未接受曲妥珠单抗靶向治疗的主要原因中排在前三位的是：担心药物毒副反应的占46.5%，自身文化程度及对药物的认知水平有限的占32%，存在经济问题的占16%。

2.3 复发转移和生存分析

利用Kaplan-Meier 法对两组患者的生存期进行分析，结果显示观察组患者的DFS 和OS 均长于对照组，差异有统计学意义。经Log-Rank 检验，与对照组相比，观察组的复发转移率较低，其生存率较高，差异有统计学意义。见表2、表3。

表2 两组患者的OS 和DFS 情况

表3 两组患者生存率和复发转移率的比较[例(%)]

2.4 心脏毒性

治疗期间，观察组和对照组中分别有22 例（25.3%）患者和8 例（11.6%）患者出现心功能异常和心电图改变，主要表现为左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF) 下降、T 波改变（低平或倒置）、ST 段改变、Q-T 间期延长、期前收缩等改变。两组患者的心功能异常和心电图改变发生率相比，差异具有统计学意义（χ²=4.645，P=0.031）。两组患者均未发生严重的心力衰竭和心源性猝死事件。

3 讨论

曲妥珠单抗(Trastuzumab, 商品名：赫赛汀) 是重组的人源化单克隆抗体，能够特异性地结合到Her-2高表达的细胞上，进而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的[3]。自1998 年美国食品和药物管理局(food and drug admistration,FDA) 批准曲妥珠单抗上市以来，使用此药进行靶向治疗逐渐成为Her-2 阳性乳腺癌继手术、放化疗、内分泌治疗后又一重要的治疗手段[4]。但受到价格昂贵、可获得性有限、治疗周期长、存在心脏毒性反应、前期并未纳入医保报销范围等因素的影响，曲妥珠单抗在相当长的一段时间内在中国及很多其他国家地区的使用仍是受到一定程度限制的。刘丽丽[5]对一组2002 年1 月至2015 年12 月期间收治的Her-2 阳性乳腺癌患者进行分析发现，其曲妥珠单抗的总使用率仅为32.2% ；李信娟[6]对一组2008年1 月至2017 年12 月收治的Her-2 阳性乳腺癌患者的靶向治疗情况进行分析发现，仅有31.21% 的患者接受了靶向治疗；邵婉婷分析了一组2005 年9 月至2015 年6 月期间收治的447 名Her-2 阳性乳腺癌患者，其靶向治疗率仅为15.4% ；Lawrenson R 等的研究显示，2000 年6 月至2013 年5 月期间一地区诊断的1587 名Her-2 阳性乳腺癌患者中仅有56.0%（888 名）的患者接受了曲妥珠单抗治疗。2017 年我国将曲妥珠单抗纳入医疗保险报销范围，另外还有国产仿制药物在不断研发并进入临床，此后该药物在国内各级医院得以普及和推广，这加速了Her-2 阳性乳腺癌规范化治疗在国内开展的进程。赵美薇的研究显示，一组2008 年1 月至2018 年1 月期间收治的Her-2 阳性乳腺癌患者其曲妥珠单抗的使用率从最开始的12.5% 上升到70.3%。本研究中Her-2 阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗的使用率从2015 年的16.7%，迅速攀升到2019年的94.9%。研究提示Her-2 阳性乳腺癌患者能否接受曲妥珠单抗靶向治疗与医保政策有直接关系。这一重大举措，让本地区绝大部分Her-2 阳性乳腺癌患者能够从靶向治疗中获益的同时，也标志着我院乳腺癌靶向治疗的规范化开始落地生根。

目前，国内外乳腺癌治疗指南均推荐将曲妥珠单抗靶向治疗作为Her-2 阳性乳腺癌（尤其是早期乳腺癌）术后辅助治疗的标准方案，且治疗的标准时间为1 年。曲妥珠单抗在改善Her-2 阳性乳腺癌患者DFS和OS 结局方面的效果得到了相关研究的普遍肯定，同时其在降低复发转移和疾病进展所导致的死亡风险方面也发挥着显著作用，这说明曲妥珠单抗靶向治疗的获益时间持久[7]。尽管本研究在随访时间和纳入研究样本数量上存在局限性，但本研究中曲妥珠单抗在改善本地区Her-2 阳性乳腺癌患者DFS 和复发转移情况的效果方面与上述研究结果是一致的，这也进一步证实了曲妥珠单抗在Her-2 阳性乳腺癌术后辅助治疗中的地位是毋庸置疑的。近年来，曲妥珠单抗作为基础药物在Her-2 阳性乳腺癌新辅助治疗和联合帕妥珠单抗等双靶治疗方案中也得到推广和应用，其可显著延长患者的DFS 和OS，并对改善患者的预后发挥积极作用。

曲妥珠单抗主要毒副反应为Ⅱ型心脏毒性，临床上主要表现为无症状性LVEF 下降和慢性心功能不全，它是一种可逆性损伤，国内外研究均支持大部分相关不良事件是相对轻微且在停止治疗或临床干预下可恢复正常的。本研究的结果显示，观察组与对照组在心脏毒性方面存在统计学差异，但在治疗结束后患者基本都达到了心功能恢复的标准，且均未发生充血性心衰或心源性死亡等恶性事件。这与上述结果是一致的。接受曲妥珠单抗治疗的患者其心血管毒性风险会显著增高，这是临床普遍共识；同时值得注意的是，辅助化疗蒽环类药物联合曲妥珠单抗时心血管毒性有叠加作用；因此，对曲妥珠单抗治疗过程中心脏毒性的定期评估和监测是必要的[8]。

曲妥珠单抗是Her-2 阳性乳腺癌术后靶向治疗的基石，在我国医保政策的普惠下，其在国内基层医院得到广泛应用。本研究中，曲妥珠单抗显著延长了本地区乳腺癌患者的DFS、OS，降低了相关复发转移风险，推进了我院Her-2 阳性乳腺癌规范化诊疗的进程。然而，由曲妥珠单抗引发的心血管毒性问题是不容忽视的。因此，在未来的临床工作中，如何更好地权衡使用曲妥珠单抗的利弊、发挥其最佳疗效，仍有待我们继续探索。